IMUNODEFICIENCE
IMUNITNÍ SYSTÉM A JEHO FUNKCE rozlišuje užitečné a škodlivé zajišťuje obranu organismu zajišťuje imunitní dohled navozuje mechanismy tolerance snížená resistence k infekcím
imunodeficience
patologická reakce na vnější antigeny
alergie
patologická reakce na vnitřní antigeny
autoimunita
snížený imunitní dohled
onkologická onemocnění
IMUNODEFICIENCE PRIMÁRNÍ (VROZENÉ)
SEKUNDÁRNÍ (ZÍSKANÉ)
•Zvýšená vnímavost k infekčním agens
•Náchylnost k maligním procesům •Autoimunitní projevy
•Dysregulace imunitního systému
KLINICKÁ MANIFESTACE IMUNODEFICIENCÍ Výskyt
závažných infekčních komplikací: pneumonie, sinusitidy, meningitidy, abscesy. Infekce mohou být způsobeny atypickými agens (oportunními patogeny). Infekce špatně odpovídají na konvenční léčbu. Zvýšená frekvence banálních infekcí. Častěji než v běžné populaci se objevují některá nádorová onemocnění.
PRIMÁRNÍ IMUNODEFICIENCE život
ohrožující choroby, jimž zatím nelze předcházet, ale jejichž průběh lze výrazně mitigovat substituční léčbou a které lze nejen přesně diagnostikovat, ale perspektivně i reparovat až na úrovni molekulárně-genetické vady
Evropa:
650mil.obyvatel, cca 10 000 pacientů
VAROVNÉ PŘÍZNAKY PRO PRIMÁRNÍ IMUNODEFICIENCE Výskyt
imunologických chorob v rodině Osm nebo více hnisavých zánětů středního ucha za rok Dvě nebo více těžké sinusitidy za rok Dvě nebo více pneumonií za rok Dvou nebo několikaměsíční terapie antibiotiky bez efektu Komplikace očkování (perorální polio, BCG)
VAROVNÉ PŘÍZNAKY PRO PRIMÁRNÍ IMUNODEFICIENCE
Poruchy prospívání v kojeneckém věku, event. s chronickými průjmy Hnisavé procesy hluboko v tkáních nebo ve vnitřních orgánech Dvě nebo více infekcí vnitřních orgánů v roce (např.meningitidy, osteomyelitida, sepse) U malých kojenců nejasný chronický erytém na celém těle, zejména na dlaních a na chodidlech (GvHR) Opakujicí se rozsáhlé infekce atypickými mykobakteriemi
Evropský registr primárních imunodeficiencí (rok: 2003, populace: 666 137 163) 10 193 pacientů – prevalence 1,52/100 000
Deficience protilátkové……………………66,3% Deficience T-buněk a kombinované ……17,6% Deficience fagocytů…………………….….. 7,4% Deficience komplementu………………… 6,2% Ostatní primární imunodeficience……... 2,5%
Výskyt primárních imunodeficiencí v ČR Rok 2003, 577 pacientů, prevalence 5,5/100000
Agamaglobulinemie vázaná na chromosom X Běžná variabilní imunodeficience Syndrom hyperimunoglobulinemie M Selektivní deficience IgA Selektivní deficience IgM Deficience podtříd IgG
22 113 4 295 3 13
( 3,9%) (19,6%) ( 0,8%) (51,2%) (0,5 %) (2,4 %)
Těžká kombinovaná imunodeficience (SCID) DiGeorgeův syndrom Ataxia telangiectasia Wiskottův-Aldrichův syndrom
8 26 2 3
( 1,5%) ( 4,6%) ( 0,4%) ( 0,5%)
Výskyt primárních imunodeficiencí v ČR Rok 2003, 577 pacientů, prevalence 5,5/100000 Deficience inhibitoru C1-esterázy (HAE) Deficience C2 Deficience C4
61 (10,6%) 2 ( 0,4%) 3 ( 0,5%)
Deficience adhezivity leukocytů (LAD) Chronická granulomatózní choroba (CGD)
1 ( 0,2%) 10 ( 1,8%)
Syndrom hyperimunoglobulinemie E Chronická mukokutánní kandidóza Lymfoproliferační syndrom vázaný na chrom.X
7 ( 1,2%) 2 ( 0,4%) 2 ( 0,4%)
Příčiny primárních imunodeficiencí
• Vývoj lymfocytů • Reparace DNA • Apoptóza lymfocytů • Cytolytická dráha (nízká aktivita buněk NK a CTL ) •Prezentace antigenů •Přesmyk imunoglobulinových tříd •Migrace buněk •Porucha zabíjení intracelulárních patogenů •Mikrobicidní účinek oxidačního vzplanutí
TĚŽKÁ KOMBINOVANÁ IMUNODEFICIENCE (SCID) Deficience T- i B-lymfocytů
SCID, t-GVHR, generalizovaní BCG-itis
SCID
SCID NEJČASTĚJŠÍ KLINICKÉ PŘÍZNAKY
Velmi časný nástup obtíží - první měsíce života Závažné a obtížně léčitelné infekce zejména bronchopulmonální, pokašlávání neodpovídající na běžnou antibiotickou léčbu Chronické průjmy, ne vždy lze prokázat etiologické agens. Kožní infekce, exantémy Neprospívání i při nepřítomnosti průjmů Komplikace po vakcinaci BCG.
SCID NEJDŮLEŽITĚJŠÍ LABORATORNÍ NÁLEZY • • •
•
•
Opakovaně nalezená lymfopenie. Velmi nízké počty T-lymfocytů. Porušená proliferativní odpověď po stimulaci mitogeny. Počty B-lymfocytů a NK buněk jsou variabilní. Obvykle nízké hladiny IgM a IgA, hladiny IgG nestoupají.
SCID
SCID INFEKCE ZPŮSOBENÉ ATYPICKÝMI PATOGENY Pneumocystová
pneumonie Cytomegalovirová pneumonitida Diseminovaná BCG-itis Atypické mykobakteriózy Kandidiáza orofaryngu, kůže
SPLEEN BCG-itis
ve slezině
Kožní BCG-itis
X-VÁZANÁ (BRUTONOVA) AGAMAGLOBULINÉMIE •
• • •
•
Opakované a závažné infekce zejména respiračního traktu - otitidy, bronchitidy, pneumonie. Příčinou infekcí jsou zejména opouzdřené baktérie. Manifestace začíná obvykle mezi 4-12 měsícem. Důležitý je anamnestický údaj o časných úmrtích v rodině ukazující na možnou X-vázanou dědičnost. Laboratorně nacházíme obvykle velmi nízké hladiny všech imunoglobulinových tříd a nepřítomnost B-lymfocytů.
BĚŽNÁ VARIABILNÍ IMUNODEFICIENCE (CVID) • •
• • •
Hypogamaglobulinémie manifestující se v jakémkoliv věku, obvykle až v dospělosti. Dominují příznaky infekcí dýchacích cest opakované sinusitidy, pneumonie, bronchititidy. Může dojít k vývinu bronchiektázií a/nebo plicní fibrózy. Někteří pacienti udávají i častější průjmy, případně jiné lokalizace infekcí. Častý je výskyt autoimunitních chorob - hlavně perniciózní anémie. Laboratorně nacházíme pokles hladin imunoglobulinů, B- lymfocyty bývají přítomny.
SELEKTIVNÍ DEFICIT IGA •
• •
•
•
Prevalence v naší populaci 1:400 osob. Většina IgA deficitních osob je zcela bez klinických obtíží. Klinickou manifestací je nejčastěji zvýšená náchylnost k banálním respiračním infekcím, hlavně v předškolním věku. Je prokázán i zvýšený výskyt autoimunitních chorob, snad i alergií. Pozor na výskyt anti-IgA protilátek!
DIGEORGEŮV SYNDROM Porucha vývoje 3. a 4. žaberní výchlipky. Poruchy vývoje srdce a velkých cév- Fallotova tetralogie, truncus arteriosus, interrupce aortálního oblouku, aberantní pravá a. subclavia. Porucha vývoje příštitných tělísek ® hypokalcemické křeče. Porucha vývoje thymu ® T-lymfocytární imunodeficit. Typická facies: dozadu rotované a nízko posazené uši, abnormality patra, dysmorfie obličeje. Diagnóza: mikrodelece 22q11.2 .
DiGeorgeův syndrom
DEFICIENCE
KOMPLEMENTOVÉHO
SYSTÉMU •
•
•
C1-C4 : častý vývoj systémových imunokoplexových chorob (SLE-like), náchylnost k pyogenním infekcím. C3-C9: zejména náchylnost k pyogenním infekcím. U deficitu C9 jsou typické opakované meningokové meningitidy. C1 INH: hereditární angioedém.
HEREDITÁRNÍ ANGIOEDÉM • • •
•
•
Způsoben deficitem C1 INHibitoru Dominantně dědičný Dochází k nekontrolované aktivaci komplementového systému při traumatech, stomatologických výkonech, infekcích, menstruaci... Vazoaktivní peptidy (C3a, C5a, ale zejména bradykinin) způsobují zvýšenou vaskulární permeabilitu se vznikem edémem. Klinické příznaky- nesvědivé kožní otoky, dechové obtíže, průjmy, křeče v břiše
MANÓZU VÁŽÍCÍ LEKTIN (MBL, MBP) Po
vazbě na manózové zbytky na povrchu baktérií aktivuje C2 a C4. Asi u 25% populace lze prokázat heterozygotní deficit. Deficit MBP je asociován s vyšší frekvencí banálních infekcí a komplikací při cytostatické léčbě.
CHRONICKÁ GRANULOMATÓZNÍ CHOROBA •
•
•
•
Opakované abscesy nejčastěji postihující játra, periproktální oblast, plíce, objevují se hnisavé lymfadenitidy, osteomyelitidy. Granulomy mohou působit útlak, například žlučovodů. Většinou poměrně časný nástup obtíží, první příznaky se však vzácně mohou objevit i v dospělosti. Příčinou je porucha tvorby reaktivních metabolitů kyslíku.
DEFICIT LEUKOCYTÁRNÍCH INTEGRINŮ (LAD) • • • • •
•
Opožděné odhojování pupečníku s omfalitidou. Abscesy s malou tvorbou hnisu. Často postižena periproktální oblast, objevují se gingivitidy, lymfadenitidy, kožní infekce. Porucha hojení ran. V krvi výrazná leukocytóza i mimo akutní infekci. Příčinou syndromu je porucha syntézy CD18, nevytváří se komplex CD11/CD18.
WISKOTTŮV-ALDRICHŮV SYNDROM X-vázaná
dědičnost. Atopický ekzém, někdy i další alergické . Trombocytopenie s krvácivou diatézou. Imunodeficit - postiženy zejména. Sklon ke vzniku B-lymfomů. plíce Lze prokázat abnormality tvorby imunoglobulinů i T-lymfocytů. Léčebně je nejúspěšnější transplantace hematopoetických buněk.
Wiskottův-Aldrichův syndrom
ATAXIA TELANGIECTASIA • • •
• •
Mozečková ataxie Okulokutánní telangiektazie Imunodeficit s projevy hlavně v respiračním traktu Vysoký sklon k malignitám Laboratorní diagnostika: vysoká hladina AFP, vysoká lomivost chromozomů
Telangiekázie u ataxia telangiectasia
LÉČBA PRIMÁRNÍCH IMUNODEFICIENCÍ SCID a další těžké kombinované imunodeficity: transplantace hematopoetických buněk, pokusy o genovou terapii. Protilátkové imunodeficity: imunoglobulinová substituce Někdy antibiotická profylaxe
INDIKACE IMUNOGLOBULINOVÉ LÉČBY Substituce tvorby protilátek Primární imunodeficience Sekundární imunodeficience Imunoregulace Autoimunitní choroby Vaskulitidy Alergická onemocnění Léčba infekčních chorob - substituce i imunoregulace
SEKUNDÁRNÍ IMUNODEFICIENCE
PORUCHY PERIFERNÍCH LEUKOCYTŮ autoimunní agranulocytóza autoimunní poruchy lymfocytů
PROTILÁTKOVÉ IMUNODEFICIENCE ztráty (moč, stolice) porucha tvorby (lymfomy, léky)
METABOLICKÉ CHOROBY chronická renální insuficience jaterní dysfunkce diabetes mellitus poruchy výživy
IMUNODEFICIENCE PO LÉČBĚ cytostatická terapie imunosupresivní terapie transplantace kmenových buněk
IMUNODEFICIENCE PO INFEKCI AIDS infekce EBV (mononukleóza)
PŘÍČINY SEKUNDÁRNÍCH ID závažná poranění (polytraumata, popáleniny, rozsáhlé operace) stavy po virózách; chronické infekce chronická expozice chemickým škodlivinám (org. rozpouštědla) chronické stressové situace
