Samenvatting
Samenvatting
De fundus van het oog maakt directe inspectie mogelijk van de retinale bloedvaten die deel uitmaken van de hersencirculatie. Het ontrafelen van de pathofysiologische mechanismen en oorzaken die ten grondslag liggen aan ischemie van het netvlies vergroot wellicht het inzicht in de pathofysiologie van hersenischemie. Het doel van het onderzoek dat beschreven wordt in dit proefschrift is meer inzicht te verkrijgen in de oorzaken, ontstaanswijze en prognose van retinale ischemie en van asymptomatische retinale embolieën, in verschillende groepen patiënten. In de inleiding (hoofdstuk 1) wordt de probleemstelling uiteengezet en toegelicht aan de hand van een patiënt. Een aanval van plotseling, tijdelijk en pijnloos verlies van het gezichtsvermogen aan één oog staat ook bekend onder de naam “amaurosis fugax”. Amaurosis fugax wordt meestal veroorzaakt door een tijdelijk verminderde bloedtoevoer naar de retina en is eerder al in verband gebracht met aandoeningen van de arteria carotis en een verhoogd risico op beroertes. Amaurosis fugax wordt dus beschouwd als een ‘transient ischemic attack’ in het stroomgebied van de arteria carotis interna (ACI). Het kan veroorzaakt worden door embolieën naar de arteria ophthalmica, door verminderde bloedtoevoer naar de retina (vanwege vaatspasme of een ernstige vernauwing of occlusie van één van de bloedtoevoerende vaten), door aandoeningen die de kans verhogen op trombose en door aandoeningen die gepaard gaan met onsteking van de vaatwand. Er zijn echter ook vele niet-vasculaire oorzaken van tijdelijke uitval van het gezichtsvermogen aan één oog, die klinisch niet te onderscheiden zijn van visuele stoornissen op basis van verminderde bloedtoevoer naar de retina. Transcranieel Doppler onderzoek (TCD) kan in vivo embolieën detecteren in de hersenarteriën, met name in de arteria cerebri media (ACM). Dergelijke cerebrale microembolieën zijn eerder beschreven bij patiënten met vernauwingen van de ACI of atherosclerotische afwijkingen van de aorta, en bij patiënten met een cardiale emboliebron. In een retrospectief cohort onderzoek (hoofdstuk 2) bestudeerden wij of de aanwezigheid van microembolieën in de ACM, vastgesteld met TCD, het risico verhoogt op een vroeg recidief van ischemie (in hersenen of retina) bij patiënten die zich presenteerden met symptomen van cerebrale (of retinale) ischemie. Tien van 229 patiënten hadden opnieuw cerebrale of retinale ischemie en negen van deze episodes vonden plaats in het stroomgebied van arteriën met microembolieën (P<0.001). Vergeleken met asymptomatische arterieën (12%) kwamen microembolieën meer dan twee keer zo vaak voor in het stroomgebied van symptomatische (29%) arterieën (P<0.001). Microembolieën werden ook vaker gezien in het stroomgebied van arterieën met ernstige (≥70%) stenoses
134
In hoofdstuk 3 onderzochten we de prevalentie van cerebrale microembolieën in de ipsilaterale ACM en de prevalentie van een ipsilaterale ernstige stenose van de ACI bij 44 patiënten met retinale ischemie (amaurosis fugax of retina infarct) die geen emboliebron in het hart hadden. De controle groep bestond uit ACMs van asymptomatische patiënten. Wij vonden cerebrale microembolieën in 62% van de ipsilaterale ACMs van patiënten met retinale ischemie die binnen een week na aanvang van hun symptomen werden onderzocht, en slechts bij 9% van de controle groep (P<0.001). Een ernstige stenose (≥70%) of occlusie van de ACI ipsilateraal aan het symptomatische oog werd vastgesteld bij 73% van de patiënten. Cerebrale microembolieën werden vaker gezien in het stroomgebied van ACIs met een ernstige (≥70%) stenose dan in het stroomgebied van ACIs zonder een ernstige stenose (P=0.013). De resultaten van dit retrospectieve onderzoek bevestigen het al eerder beschreven verband tussen retinale ischemie (amaurosis fugax of retina infarct) en een ernstige stenose of occlusie van de ipsilaterale ACI. Tevens ondersteunt dit onderzoek het concept van embolieën als één van de belangrijkste oorzaken van retinale ischemie. In hoofdstuk 4 tot en met 7 beschrijven wij onderzoekingen die gebaseerd zijn op een prospectief cohort van 77 patiënten met retinale ischemie (amaurosis fugax of retina-infarcten) of met asymptomatische retinale embolieën (vastgesteld middels een routinematig oogheelkundig onderzoek). Alle patiënten ondergingen een gestandaardiseerd diagnostisch onderzoek, inclusief TCD, en werden gedurende 3 maanden prospectief gevolgd. In hoofdstuk 4 beschrijven wij de meest voorkomende oorzaken van retinale ischemie of retinale embolieën in dit cohort. Patiënten werden in het onderzoek opgenomen met één van de volgende diagnosen: amaurosis fugax (n=32), asymptomatische retinale embolieën (n=34), en een infarct in het stroomgebied van de arteria centralis retinae of een aftakking daarvan (n=11). Alle patiënten ondergingen beeldvormend onderzoek van de ACI, echocardiografie van het
135
Samenvatting
dan in arterieën zonder ernstige stenoses (P=0.016). Wij vonden geen verband tussen microembolieën en nieuwe cerebrale of retinale ischemie in de subgroep van patiënten met een emboliebron in het hart. Dit onderzoek laat zien dat bij patiënten die geen emboliebron in het hart hebben, microembolieën in de hersenvaten voorlopers kunnen zijn van recidiverende cerebrale of retinale ischemie in het stroomgebied van de desbetreffende arterie. Verder laat dit onderzoek zien dat microembolieën vaker vóórkomen in het stroomgebied van bloedvaten met een ernstige stenose dan in bloedvaten zonder ernstige stenose.
Samenvatting
hart, oogheelkundig onderzoek, fundus foto’s en laboratoriumonderzoek. Tevens werd het vόόrkomen van vasculaire complicaties bepaald gedurende een observatieperiode van 3 maanden door middel van een gestructureerd vraaggesprek over de telefoon. Wij vonden acht verschillende (mogelijke) oorzaken van ischemie of embolieën in het stroomgbied van de arteria centralis retinae in dit patiëntencohort. Een ipsilaterale stenose van de ACI van 50% of meer (of occlusie) werd vastgesteld bij 35% van de patiënten, en een aantal zeldzame, maar mogelijk behandelbare aandoeningen (systemische lupus erythematosus, hematologische aandoeningen, dissectie van de ACI, ernstige atherosclerose van de aortaboog, stenose van de arteria ophthalmica) werd gediagnostiseerd bij 10% van de patiënten. Er werd geen duidelijke oorzaak vastgesteld bij 46% van alle patiënten en bij 62% van de patiënten met asymptomatische retinale embolieën. Vasculaire complicaties traden binnen één maand op bij 14/77 (18%) en tussen één en drie maanden bij 6/73 (8%) van de patiënten. Deze complicaties betroffen onder andere een retina-infarct, een herseninfarct en twee keer overlijden door een vasculaire oorzaak. Dit onderzoek laat zien dat ipsilaterale stenose van de ACI de meest voorkomende (waarschijnlijke) oorzaak van retinale ischemie of embolieën is, maar dat er ook verschillende andere mogelijke oorzaken bestaan, die kunnen worden vastgesteld wanneer specifieke diagnostiek wordt uitgevoerd. Dit onderzoek laat ook zien dat patiënten met retinale ischemie of embolieën risico lopen op vroege vasculaire complicaties, die kunnen variëren van relatief onschuldige aanvallen van amaurosis fugax tot overlijden. Hoofdstuk 5 vergelijkt de prevalentie en bron van ipsilaterale cerebrale microembolieën in de ACM bij 37 patiënten met retinale ischemie (amaurosisfugax of retina-infarct) met 27 patiënten met asymptomatische retinale embolieën (in 29 ogen) en met 15 controle personen zonder retinale embolieën. TCD onderzoek werd uitgevoerd binnen 7 dagen van het onstaan van symptomen en binnen 14 dagen na het vaststellen van retinale embolieën bij asymptomatische patiënten. Cerebrale microembolieën waren vaker aanwezig bij patiënten met symptomen van retinale ischemie (11 van de 37) dan bij patiënten met asymptomatische retinale embolieën (3 van de 29), of bij een controlegroep (0 van de 15). Negen van de 11 symptomatische patiënten die tevens microembolieën hadden, bleken ook een ipsilaterale ACI stenose van minstens 50 % te hebben. Daarentegen had geen van de drie asymptomatische patiënten met microembolieën een ACI stenose (P=0.03). Zowel microembolieën als een ACI stenose van minstens 50% werden vastgesteld bij 9/37 (24%) patiënten in de symptomatische groep en bij 0/29 (0%) van de patiënten in de asymptomatische groep (P=0.0036). Dus, anders dan bij patiënten met asymptomatische retinale embolieën, komen cerebrale microembolieën en
136
Retinale ischemie wordt zelden veroorzaakt door embolieën uit het hart als gevolg van boezemfibrilleren. De klinische presentatie en de resultaten van het diagnostisch onderzoek van de twee patiënten die beschreven worden in hoofdstuk 6 suggereren dat een mogelijke oorzaak van een retina-infarct bij patiënten met boezemfibrilleren bestaat uit een occlusie van de arteria carotis door een embolus uit het hart, met secundair microembolieën naar het stroomgebied van de arteria ophthalmica. Voor zover wij weten is deze oorzaak van retinale ischemie niet eerder beschreven. In hoofdstuk 7 bestudeerden wij 48 patiënten met retinale embolieën, waargenomen tijdens een routinematig oogheelkundig onderzoek en bevestigd met foto’s van de retina. Wij stelden als doel de verbanden te onderzoeken tussen enerzijds karakteristieken van de embolieën (op basis van het oogheelkundig onderzoek), en anderzijds de aanwezigheid van visuele symptomen, een mogelijke emboliebron in het hart, en het optreden van vasculaire complicaties gedurende een observatieperiode van 3 maanden. Twaalf patiënten bemerkten tijdelijke of blijvende uitval van het gezichtsvermogen en 36 andere patiënten hadden geen verschijnselen van de retinale embolieën (die waren ontdekt ten tijde van het routinematig oogheelkundig onderzoek). De meeste embolieën (85%) bevatten cholesterol en bevonden zich aan de temporale zijde van de retinale circulatie (89%). Twee patiënten hadden tevens asymptomatische retinale infarcten. We konden geen verband vinden tussen de grootte van de embolus, de samenstelling van de embolus, het aantal embolieën, en de plaats van de embolus in de retina aan de ene kant, en de aanwezigheid van visuele symptomen, de bron van de embolus, en het optreden van vasculaire complicaties aan de andere kant. Wij vonden een cardiale emboliebron of een ernstige ipsilaterale stenose van de ACI bij 38% van alle patiënten, en vaker (75%) bij patiënten met visuele verschijnselen dan bij asymptomatische patiënten (25%;’odds ratio‘ 9.0, BI 1.0-60). Gedurende een observatieperiode van 3 maanden kregen 4 van de 12 symptomatische patiënten een vasculaire complicatie en slechts 2 van de 36 asymptomatische patiënten (‘odds ratio’ 8.5, BI 1.0 - 103). Dit onderzoek laat zien dat patiënten met retinale embolieën vastgesteld door middel van een oogheelkundig onderzoek, met of zonder klachten daarvan, mogelijk een onderliggende vasculaire of cardiale emboliebron hebben. Het is
137
Samenvatting
een ernstige ipsilaterale ACI stenose vaak voor bij patiënten met klachten die veroorzaakt worden door retinale ischemie. Deze bevinding impliceert dat symptomatische en asymptomatische retinale embolieën een verschillende ontstaanswijze hebben. Het klinische belang is mogelijk gelegen in een hoger risico op een retina- of cerebraal infarct na een aanval van amaurosis fugax dan na het vastellen van een retinale embolus bij een asymptomatische patiënt.
Samenvatting
daarom belangrijk om gedetailleerde cardio-vasculaire diagnostiek uit te voeren bij deze patiëntën, inclusief een trans-oesophageale echo van het hart, zelfs bij patiënten zonder visuele verschijnselen. Dit is vooral van belang vanwege het verhoogde korte-termijn risico op vasculaire complicaties. In de laatste twee hoofdstukken van dit proefschrift (hoofdstukken 8 en 9) onderzochten wij de incidentie en prognose van tijdelijke uitval van het gezichtsvermogen in twee verschillende cohorten. Hoofdstuk 8 gaat in op visuele klachten veroorzaakt door migraine bij het Framingham cohort en hoofdstuk 9 gaat in op amaurosis fugax bij een ongeselecteerde ziekenhuispopulatie van patiënten met systemische lupus erythematosus. In hoofdstuk 8 onderzochten wij de frequentie, karakteristieken en prognostische betekenis van tijdelijke visuele symptomen gelijkend op een visueel aura van migraine bij 2110 personen van het Framingham cohort. Tussen 1971 en 1989 werden 2110 personen van het Framingham cohort om het jaar systematisch ondervraagd over het optreden van plotselinge visuele symptomen. De aard van alle voor het eerst vermelde aanvallen van plotselinge uitval van het gezichtvermogen werd geclassificeerd door een neurologe, na het doornemen van alle beschikbare aantekeningen over het tweejaarlijkse onderzoek, eventuele gegevens van de polikliniek neurologie, ziekenhuisopnames, andere bezoeken aan een arts, en eerdere verslagen van de Framingham onderzoekers met betrekking tot de visuele verschijnselen. Tussen 1971 en 1989 vermeldden 186 personen (8.8%) voor het eerst een aanval van plotseling verlies van het gezichtsvermogen. Amaurosis fugax werd gediagnosticeerd bij 19 (10%) van hen en migraineuze visuele symptomen bij 26 (14%). De prevalentie van visuele migraineuze klachten in deze steekproef van de algemene populatie was derhalve 1.23% (1.33% bij vrouwen en 1.08% bij mannen) in 17 jaar. Bij driekwart van de personen begonnen de klachten na het 50ste levensjaar en bij 60% traden ze op zonder hoofdpijn. Een voorgeschiedenis van terugkerende hoofdpijn werd gemeld in slechts de helft van deze gevallen. Wanneer deze personen vergeleken werden met personen van het Framingham cohort met de diagnose ‘transient ischemic attacks’, vonden wij geen verband tussen migraineuze visuele klachten en een verhoogd risico op een beroerte. De conclusie is dat tijdelijke visuele symptomen lijkend op de visuele aura van migraine regelmatig vóórkomen bij mensen van middelbare en oudere leeftijd, ook zonder begeleidende hoofdpijn of een voorgeschiedenis van hoofdpijn, en dat deze verschijnselen géén voorbode vormen van een beroerte. Invasieve diagnostiek of risicovolle behandelingen zijn daarom bij deze mensen in de regel niet aangewezen.
138
Hoofdstuk 10 is gewijd aan de implicaties van de studies die beschreven zijn in dit proefschrift. De belangrijkste oorzaak van retinale ischemie is atherosclerose en het meest voorkomende pathofysiologische mechanisme is embolisatie vanuit een stroomopwaarts gelegen atherosclerotische plaque. Er zijn echter vele andere mogelijke oorzaken en ontstaanswijzen van retinale ischemie, die betrokken moeten worden in de differentiële diagnose van de individuele patiënt. De aanwezigheid van cerebrale microembolieën bij een patiënt met klachten die mogelijk veroorzaakt worden door retinale ischemie verhoogt de kans op een trombo-embolie uit een onderliggende atherosclerotische laesie. Wij veronderstellen dat sommige pathofysiologische processen die een rol spelen bij retinale ischemie eveneens van belang zijn bij het onstaan van hersenischemie. Voorbeelden hiervan zijn: lokale vorming van embolieën, vaatspasme, en secundaire embolisatie uit een in de hals vastgelopen cardiale embolus.
139
Samenvatting
Patiënten met systemische lupus erythematosus (SLE) hebben een verhoogd risico op een beroerte, vooral bij de aanwezigheid van antifosfolipiden antistoffen. Visuele klachten, inclusief amaurosis fugax, komen regelmatig voor bij patiënten met SLE. In hoofdstuk 9 onderzochten wij de incidentie en prognose van amaurosis fugax bij een ziekenhuiscohort van 175 patiënten met SLE, gedurende een observatieperiode van gemiddeld 5.7 jaar. Aan het begin van de observatieperiode vermeldden 10 patiënten (5.7%) ooit klachten van amaurosis fugax te hebben gehad. Gedurende de observatieperiode kregen 4 andere patiënten amaurosis fugax, overeenkomend met een incidentie van 425 per 100,000 persoon-jaren (95% BI 94-1088 per 100,000 persoon-jaren). Deze incidentie is ongeveer honderd keer zo hoog als in de algemene bevolking. Arteriële vasculaire complicaties deden zich gedurende de observatieperiode voor bij 10 patiënten, overeenkomend met een incidentie van 1103 per 100,000 persoon-jaren (95% BI 481 - 1845 per 100,000 persoon-jaren). Patiënten met SLE en amaurosis fugax hadden geen significant hoger risico op arteriële vasculaire complicaties dan patiënten met SLE zonder amaurosis fugax (‘odds ratio’,1.9, BI 0.2-16.9). Dit betekent dat amaurosis fugax bij patiënten met SLE waarschijnlijk niet altijd veroorzaakt wordt door een trombo-embolie in het stroomgebied van de arteria ophthalmica. De onderliggende pathofysiologie blijft onduidelijk. Een mogelijke oorzaak van amaurosis fugax bij deze groep patiënten is spasme van de retinale vaten, hetgeen een verklaring kan vormen voor de hoge frequentie van de aanvallen, vaak van één van beide ogen afzonderlijk, alsmede voor de afwezigheid van risicofactoren voor atherosclerose, en het (in de regel) ongecompliceerde beloop.
Samenvatting
Retinale embolieën vastgesteld gedurende een oogheelkundig onderzoek kunnen vóórkomen bij patiënten met tegelijkertijd klachten passend bij retinale ischemie, maar zij komen vaker voor bij patiënten zonder visuele klachten. Waarschijnlijk is het de grootte van de embolus die bepaalt of een embolus in het stroomgebied van de arteria ophthalmica al dan niet tot uitval van een deel van het gezichtsveld leidt, en of deze zichtbaar is tijdens een oogheelkundig onderzoek. Grotere embolieën veroorzaken waarschijnlijk vaker klachten en komen vaker vast te zitten in bloedvaten proximaal van de retina, terwijl kleinere embolieën onmerkbaar hun weg door de retinale vaten kunnen vinden. De waarneming dat bij patiënten met symptomatische retinale embolieën (amaurosis fugax en retina-infarcten) vaker een ipsilaterale ACI stenose, microembolieën in de hersenen en vasculaire complicaties in het ziektebeloop vóórkomen dan bij patiënten met asymptomatische retinale embolieën, leidt tot de veronderstelling dat er pathofysiologische verschillen zijn tussen symptomatische en asymptomatische embolieën in het netvlies. Patiënten zonder verschijnselen hebben mogelijk vaker een proximale atherosclerotische emboliebron, zoals de aortaboog of één van de grote aftakkingen van de aorta. Patiënten met retina-infarcten, patiënten met symptomen die verdacht zijn voor retinale ischemie, en patiënten met asymptomatische retinale embolieën hebben allen een verhoogd risico op vasculaire complicaties, zij het in verschillende mate. Tijdige en uitgebreide diagnostiek naar een mogelijke emboliebron in het hart of de grote vaten is aangewezen bij deze patiënten; daarbij behoren risicofactoren voor vaatziekten nauwkeurig te worden nagekeken en behandeld.
140
