Helicobacter pylori a vesetranszplantáció előtt és után Doktori értekezés
Dr. Telkes Gábor Semmelweis Egyetem Klinikai Orvostudományok Doktori Iskola
Témavezető:
Prof. Tulassay Zsolt, az orvostudományok doktora
Hivatalos bírálók:
Dr. Harsányi László egyetemi docens, PhD. Dr. Székely György főorvos, PhD
Szigorlati bizottság elnöke: Prof. Szalay Ferenc egyetemi tanár, DSC Szigorlati bizottság tagjai:
Prof. Banai János egyetemi tanár, PhD Dr. Márton János dr. med. habil, PhD Budapest 2009
Tartalomjegyzék 1
Rövidítések ......................................................................................... 4
2
Bevezetés, irodalmi háttér .................................................................... 5 2.1
A transzplantáció rövid történelme .................................................. 5
2.2
A veseátültetés gasztrointesztinális mellékhatásai ............................ 7
2.2.1
Gyakoriság, jellegzetességek ..................................................... 7
2.2.2
A gasztrointesztinális mellékhatások oka ................................... 9
2.2.3
A gasztrointesztinális mellékhatások jelentősége ...................... 17
2.3
Helicobacter pylori ...................................................................... 18
2.3.1
Története ............................................................................... 18
2.3.2
A baktérium ........................................................................... 19
2.3.3
Epidemiológia ........................................................................ 20
2.3.4
Kimutatás .............................................................................. 22
2.3.5
A Helicobacter pylori hatása és jelentősége .............................. 23
2.3.6
Kezelése ................................................................................ 24
2.4
HLA ............................................................................................ 25
2.4.1
A HLA rendszer és a betegségek .............................................. 27
2.4.2
A HLA és a Helicobacter pylori kapcsolata .............................. 27
2.5
Endoszkópia ................................................................................ 28
3
Célkitűzések ..................................................................................... 30
4
Anyag, módszer, betegek ................................................................... 31 4.1
Betegek ....................................................................................... 31
4.1.1
A szerológiai vizsgálat betegei ................................................ 31
4.1.2
Az endoszkópia betegei .......................................................... 31
4.2
Endoszkópia ................................................................................ 32
4.3
Szerológia és HLA tipizálás .......................................................... 33
4.4
Szocio-ökonómiai felmérés ........................................................... 34 2
5
4.5
Immunszupresszió ........................................................................ 34
4.6
Ulcus profilaxis ........................................................................... 35
4.7
Műtéti technika ............................................................................ 37
4.8
Statisztikai módszerek .................................................................. 37
Eredmények ...................................................................................... 39 5.1
Szerológia és HLA ....................................................................... 39
5.1.1
Helicobacter pylori szeroepidemiológia ................................... 39
5.1.2
A szocio-ökonómiai felmérés eredményei ................................. 42
5.1.3
A HLA eloszlás ...................................................................... 44
5.2
Endoszkópia ................................................................................ 51
5.2.1
Indikáció ............................................................................... 51
5.2.2
Endoszkópos eltérések ............................................................ 52
5.2.3
Hisztológia ............................................................................ 53
5.2.4
Infekció ................................................................................. 54
5.2.5
Az immunszup resszió hatása ................................................... 57
5.2.6
A savgátlás hatása .................................................................. 58
5.2.7
A vesefunkció hatása .............................................................. 59
5.2.8
Az endoszkópia időpontja ....................................................... 61
6
Megbeszélés ...................................................................................... 67
7
Összefoglalás-Summary ..................................................................... 77
8
Melléklet .......................................................................................... 79
9
Köszönetnyilvánítás ........................................................................... 81
10 Saját publikációk jegyzéke ................................................................. 82 11 Irodalomjegyzék ................................................................................ 87
3
1 Rövidítések AST: acid supressive therapy, savgátló kezelés CMV: cytomegalovírus CNI: calcineurin inhibitor CSA: cyclosporin EGD: oesophago-gastro-duodenoscopia, endoszkópia, gastroscopia GERD: Gastro-Esophageal Reflux Disease (reflux betegség) GI: gasztrointesztinális H&E: haematoxylin-eosin H. pylori: Helicobacter pylori H2RA: H2 receptor antagonista HLA: Human Leukocyta Antigén IS: immunszupresszió MFAT: monoclonal fecal antigen test MHC: major histocompatibility complex MMF: mycophenolat mofetil MP: methylprednisolon NIH: National Institute of Health (National Institutes of Health, 9000 Rockville Pike Bethesda, Maryland 20892, http://www.nih.gov) NSAID: non-steroid antiinflammatory drug, nem-szteroid gyulladás gátló gyógyszer P: prednisolon PCR: Polymerase Chain Reaction (polimeráz láncreakció) PEG: percutan endoszkópos gastrostoma PPI: proton pumpa gátló RO: reflux oesophagitis RUT: rapid ureáz teszt SLE: systemas lupus erythematosus SRMD: Stress-related mucosal disease ST: szteroid TAC: tacrolimus
4
2 Bevezetés, irodalmi háttér 2.1 A transzplantáció rövid történelme A szervátültetés az emberiség egy igen régi álma, és balladai homályba vesző utalások azt sejtetik, hogy jóval modern korunk előtt is történtek ezzel kapcsolatos próbálkozások. A régi álom megvalósulásáról azonban csak a XX. század második felétől beszélhetünk. Története alig választható el az orvostudomány és a sebészet történetének egészétől, és ezekről könyvtárnyi irodalom szól. Szent Kozma és Szent Dámján, akik ikrek voltak, a Kis-Ázsiai Aegea városában i.sz. 280300 körül, Diocletianus uralkodása alatt működtek. Nagy érdeklődés élt bennük a tudományok, különösen az orvoslás tudománya iránt. 303-ban, a császár által elrendelt keresztényüldözések áldozatává váltak (állítólag nem könnyen…). Konstantinápolyban épített bazilikájuk zarándokhellyé vált, és az a különös szokás alakult ki, hogy a betegek a bazilikában aludtak, mert úgy tapasztalták, hogy álmukban eljön hozzájuk a két szent orvos, és vagy meggyógyítja őket, vagy néha egészen rendkívüli gyógymódot javasolnak, amelynek következtében később valóban elnyerik gyógyulásukat. Ezekről a gyógyulásokról a 6. századig
visszamenő
följegyzések
tanúskodnak
(http://www.katolikus.hu/szentek/0926.html). Ezen történetek egyike szerint volt egy férfi, akinek lábán rák burjánzott. Álmában megjelent a két szent, fém eszközökkel felszerelkezve, majd elmentek a temetőbe, ahol egy előző nap elhalálozott etióp férfi lábát eltávolították, és azt a beteg láb helyére ültették. Amikor beteg felébredt, fájdalmat nem érzett, sebet sem látott magán, csak azt, hogy egyik lábszára fekete. A temetőben pedig ott találták az etióp halottat, mellette a beteg, fehér lábszárral. A történet, valóságtartalmától függetlenül, egy halottból élőbe történő átültetést ír le, álomban, fájdalom nélkül (altatás?). Amikor Párizsban 1260-ban megalakult a sebészek első kollégiuma, Szent Kozmát és Szent Damjánt választották védőszentül, s ez idő óta az orvosok és sebészek védőszentjeiként tisztelik őket. Emléknapjuk szeptember 27. Korántsem mellesleg érdemes megjegyezni, hogy a két szent arcképe a magyar koronán is látható (1. ábra) (http://www.minden-ami-magyar.hu/szk/korona.php?&w=1280).
5
1. ábra „Kosz-masz, Dami-anosz”
Az 1700-as évektől kezdve már valódi orvosi kísérletek folytak. Ezekben az időkben szinte ismeretlen volt még a tisztaság fogalma is, nemhogy a sterilitás, fertőzés megelőzése, immunológia. A kevés sikeres próbálkozás mindig újabb és újabb lendületet adott a további kísérletezésnek. Eleinte a központi probléma az érvarrat készítése volt. Ennek első sikeres megoldásáért a Chicagóban dolgozó Alexis Carrel Nobel-díjat kapott 1912-ben. Az első kísérletes veseátültetés a pécsi születésű, de Bécsben dolgozó Ullmann Imre nevéhez fűződik. 1902-ben kutyák veséjét kötötte össze a nyaki artériával, és a vese vizelet választott ki. Az első valóban sikeres humán veseátültetés Bostonban történt 1954-ben egypetéjű ikrek között, kikapcsolva ezzel a kilökődés problémáját. Murray, aki a műtétet végző csapatot vezette [1], 1991-ben kapott Nobel-díjat. Eddigre több sikertelen próbálkozás után Párizsban René Küss vezetésével már kidolgozták a jelenleg is használt műtéttechnikai megoldás alapjait [2]. Ő államügyészi engedéllyel, guillotin-nal kivégzettek veséit ültette be a kómában lévő veseelégtelen betegekbe. A további előrelépést már elsősorban az immunológiai felfedezések alapozták meg. Sir Peter Medawar alapvető munkáiért 1960-ban kapta meg a Nobel-díjat [3]. A 40-es évek végén fedezik fel az úgynevezett hisztokompatibilitási géneket, melyek a szöveti egyezés illetve különbözőség alapjai. Ezeket először emberi sejteken 1952-ben írják le, ennek kutatásáért [4] a francia Jean Dausset 1980-ban kapta meg a Nobel-díjat. Ez a HLA (humán leukocyta antigén) rendszer, ami jelen dolgozatban is központi szerepet játszik (Nobel díjasok névsora: http://mek.niif.hu/00000/00056/html/260.htm).
6
A jelenlegi eredmények eléréséhez nélkülözhetetlen volt a modern immunszupresszív gyógyszerek megjelenése. A kevéssé specifikus szteroidok és azathioprin után 1983 óta használható Magyarországon is az első, célzott(abban)an ható gyógyszer, a calcineurin inhibitor (CNI) cyclosporin [5, 6, 7]. Az azathioprin használatára napjainkban is van példa, de 1997-től gyakorlatilag kiszorította a hasonló elven ható mycophenolsav. 2002-től használjuk rutinszerűen a másik CNI csoportba tartozó szert, a tacrolimust. A későbbiekben aztán sorozatosan jelentek meg minden gyógyszercsoportban új szerek, egyre szelektívebb hatással, és egyre rövidebb mellékhatás listával. Magyarországon az első veseátültetés 1962-ben Szegeden történt, egypetéjű ikrek között [8]. Ekkor ez Európában a 30., Kelet- Közép Európában az első transzplantáció volt. A szervezett program azonban csak 1973-ban kezdődhetett a Semmelweis Orvostudományi Egyetem I. sz. Sebészeti Klinikáján, dr. Perner Ferenc vezetésével [9]. Ennek közvetlen előzményeként az 1972-ben, a parlament által elfogadott egészségügyi törvényben rendezték először Magyarországon az agyhalál megállapításának szakmai, és jogi feltételeit. A hazai transzplantációs program 1994-ben új lendületet kapott, amikor megnyílt a Semmelweis Egyetem Transzplantációs és Sebészeti Klinikája. A hazai veseátültetésnek tehát immár 35 éves múltja van. Magyarországon 1973-tól 2008 végéig összesen 5510 veseátültetés történt, ebből a Transzplantációs Klinikán annak megnyitásától 2008 végéig 2284.
2.2 A veseátültetés gasztrointesztinális mellékhatásai Az újabb és újabb immunszupresszív szerek és azok lehetséges kombinációi, már nem annyira hatékonyságukban,
hanem
inkább
mellékhatás
spektrumukban
különböznek.
A
gyógyszergyári fejlesztések elsődleges célja immár ezek csökkentése. Ma már gyakran látjuk, hogy a transzplantált betegek életkilátásait és életminőségét sokszor a kezelés és/vagy gyógyszerezés okozta mellékhatások befolyásolják. Ezen
mellékhatások
következményei
miatt
közül
mind
gyakorisága,
kiemelkednek
a
mind
esetleg
gasztrointesztinális
életet
panaszok,
veszélyeztető tünetek
és
szövődmények. 2.2.1 Gyakoriság, jellegzetességek Vesetranszplantált betegek között a gasztrointesztinális panaszok gyakoriságát 20% [10] és 60% [11] közöttire teszi az irodalom. Pontosan nem megbecsülhető, de bizonyosan nagy hányadát teszik ki a „nem grafthoz kötött” szövődményeknek [12]. A modern savgátló 7
gyógyszerek megjelenése előtt, a „hőskorban” legalább 10% volt a vérzés vagy perforációs szövődmények gyakorisága, melyek fele előzetesen panaszmentes betegben lépett fel, és ezek halálozása akár a 40%-ot is elérhette [13, 14]. Ma a GI szövődmények kb. 10%-a tekinthető súlyosnak, ezek 6-10%-a halálos kimenetelű. Ebbe a körbe sorolható a fekélybetegség, vérzés, súlyos fertőzés és perforáció, pancreatitis, cholecystitis és malignus betegség kialakulása [15]. A felső GI vérzés kockázata napjainkban is több mint tízszeres az átlagos populációhoz képest [16]. A felső GI traktusban megjelenő eltérések között a vesebetegeket is érinti a reflux betegség. Ez a normál népességben is gyakori, erre vonatkozó prevalencia vizsgálatokban az endoszkóppal is bizonyítható eltérések gyakoriságát 12-14% adják meg, [17, 18]
ami
dyspepsia miatt vizsgáltak között akár a 43%-ot is elérheti [19]. Valószínűleg nem sújtja sem ritkábban, sem gyakrabban a vesebetegeket sem, legalábbis felnőttkorban, bár a hozzáférhető közlések viszonylag alacsony esetszámúak [20,
21]. Ennek némiképp ellentmondóan
gyermek vesebetegek között a GERD-et jóval gyakoribbnak találták, mintegy 70% gyakoriságról számolnak be [22, 23]. A nyelőcső gombás infekciójával az átlagpopulációban alig, 0,25% gyakorisággal találkozunk [24], immunszuprimáltak között azonban gyakori, amely leggyakrabban candida fertőzést jelent, és gyakran a szájüregben is megjelenik [10, 25]. A legtöbb közlés az immunszupprimált állapot, és a candidiasis közötti összefüggésről HIV-vel fertőzött betegek kapcsán szól [26, 27]. Vesetranszplantált, panaszos betegek között gyakoriságát 14%-ra tehetjük [28]. A gyomor/duodenum fekély vezető szerepet játszik a GI komplikációk között. Az említett perforáció, vérzés általában akut fekély kialakulásához köthető. Ennek extrém magas rizikója volt a transzplantáció korai időszakában, volt olyan centrum, ahol akár profilaktikus műtétet is indokoltnak tartottak [29]. Elfogadott eljárás volt, hogy ismert fekélybeteget az ulcus gyógyulásáig nem transzplantáltak [30]. Az irodalomban egyetértés mutatkozik abban, hogy a profilaxis általánossá válásával [10, 31] az ulcus gyakorisága csökkent, időben észlelve jól kezelhető betegséget jelent. Pontos számadat, nagyszámú transzplantált betegre azonban csak egyetlen közleményben található [15]. Ebben az összes transzplantált betegre vetített fekély gyakoriság 3,7%-nak, a súlyos GI szövődmények között pedig 39%-nak adódott. Háziorvosi praxisban gyakoriságát 1-3% közöttire [32], endoszkópizált, szignifikánsan panaszos betegekben
8-10%
körülire
teszik
[33]. 8
Ez
utóbbival
összevethető
számadat
szervtranszplantált betegekkel kapcsolatban nincs az irodalomban. Vesetranszplantált betegek kezelése kapcsán gyakran észleljük, hogy az alkalmazott kezelés sok tünetet elfed, és markáns eltérések mellett is panaszmentes marad a beteg. Igazolható, hogy jelenlévő ulcus is csak a betegek 39%-ának okoz panaszt, így a fekélyek tényleges számát szinte bizonyosan alábecsüljük [34]. 2.2.2 A gasztrointesztinális mellékhatások oka A GI panaszoknak többféle oka is lehet, melyek alkalmasint egyszerre is jelen lehetnek. Az alábbiakban a főbb tényezőket tekintem át, abban a sorrendben, ahogy az a beteget is érinti. 2.2.2.1 Uraemia A transzplantáció recipiensei urémiás állapotban érkeznek. A veseelégtelenséget igen gyakran, akár 50-70%-ban kísérik GI panaszok. Bizonytalan hasi dyscomfort, fájdalom, hányás, hányinger mindennaposak [35]. Ezek hátterében gyakori a hiperaciditás, erosiv gastro-duodenitis, az oesophagitis, nodularis duodenitis, a Brunner-mirigy hyperplasiája és előfordul angiodysplasia. Általában emelkedett a szérum gastrin szint is. [35, 36, 37. 38]. Az uraemia fokozhatja a gyomor nyálkahártya sejtjeinek apoptosisát [39]. Mások szerint a magas urea szint lehet hatással a Helicobacter pylori kolonizációra [38]. 2.2.2.2 Stressz A veseriadó mindig akut drámai esemény, a betegnek váratlanul kell esetleg az ország másik végéből egy ismeretlen kórházba vonulnia. Itt azonnal megkezdődnek a protokoll szerinti vizsgálatok: vérvétel, EKG, röntgen, majd többszörös orvosi vizsgálatok: sebész, belgyógyász, aneszteziológus konzíliumok. Ezek végeztével gyors készülés, fürdő, gyógyszerezés és műtő. Nyilvánvaló, hogy ez a helyzet a betegben félelmet, szorongást, izgalmat, stresszt okoz. A közvetlen perioperatív időszakban a stressz rendkívül fontos, és valószínűleg nem is mindig fontosságának megfelelően kezelt tényező, habár a stressz hatására kialakult nyálkahártya eltérések, újabb nevükön stress-related mucosal disease (SRMD) jól ismertek. Az SRMD kifejezés folytonosságot takar, ide tartozik a felszínes nyálkahártya lézióktól a tényleges ulcusig mindenféle eltérés [40]. Ezek gyakorisága intenzív osztályon kezelt betegek esetében elérheti a 60-100%-ot, leggyakoribb, legrettegettebb szövődménye pedig a masszív gasztrointesztinális vérzés. Ennek oka elsősorban a mucosat érintő kedvezőtlen, lokális ischaemiát okozó vérkeringési változás [40, 41, 42]. A „nemvarix” eredetű felső gasztrointesztinális vérzés halálozása legalább 4,5%, ami 85%-ban az 9
egyéb társbetegségekben is szenvedőket érinti [43]. Éppen ezért ebben a betegcsoportban a profilaktikus savgátló kezelés elfogadott eljárás [44]. Nyilván ennek hatására is a gyakorlat megjelent a kórházi, de nem intenzív osztályon kezelt beteg ellátásában is. Ennek megalapozottsága azonban kérdésesebb. Az Egyesült Államokban az általános kórházi betegek 71%-a részesül AST kezelésben, jól megalapozható indikáció nélkül, és a betegek nagy része azt otthonában is tovább folytatja [45, 46]. 2.2.2.3 A műtét Maga a műtét nem érinti ugyan az emésztőtraktust, lévén extraperitoneális, elvben műtét után azonnali szájon át történő táplálás és folyadékfogyasztás lenne kezdhető. A gyakorlati tapasztalat azonban az, hogy a retroperitoneális feltárás reflexes bélparalízist okoz, a széklet megindulására, rendeződésére általában napokat kell várni. Időnként kisebb-nagyobb retroperitoneális haematoma is kialakul, amely fokozza ezt a hatást. A narkózis maga is okozhat hányingert, hányást, hasi diszkomfort érzést. Ezek a hatások, és panaszok azonban általában néhány nap alatt spontán rendeződnek. 2.2.2.4 Gyógyszerek A műtét után lényegében azonnal, az érdemi szájon át történő étkezés előtt, megkezdődik a gyógyszerek bevétele. A betegek igen gyakori ko-morbiditása miatt amúgy is valószínűleg szednek vérnyomáscsökkentő(ke)t, szívgyógyszereket, vízhajtót, stb. Ezek mellé lépnek be az immunszupresszív szerek. Ezeket naponta egyszer (szteroid) vagy kétszer kell szedni, azonban pontos időben, 12 óra különbséggel. A precíz dozírozás miatt igen gyakori, hogy akár egyetlen készítményből is 3 db tabletta/kapszula bevétele szükséges. Így fordulhat elő, hogy egy gyógyszer bevétel során 6-10-15 db tabletta/kapszula lenyelése lehet szükséges, melyek némelyike nagy, a szaga pedig kellemetlen. 2.2.2.4.1 Immunszupresszív szerek Az immunszupresszív gyógyszerek GI mellékhatásaival könyvtárnyi irodalom foglalkozik. A szteroidokat csaknem mindig megemlítik, amikor ulceratív hatású szerekről esik szó. A prednisolon, metilprednisolon GI mellékhatás listáján az alkalmazási előiratokban ulcus, vérzés, perforáció, oesophagitis szerepelnek. A transzplantációs irodalom is a szteroidok kerülését, dózis csökkentését javasolja [47]. Ugyanakkor adatokkal ezt nem igazán lehet megerősíteni. A szteroidok hatása legalábbis ellentmondásos, számos kétely fogalmazódott meg a tényleges rizikót illetően. Az átlag populáció számára pusztán esetleges GI veszélyei 10
miatt nem javasolják a szteroidok mellőzését [48]. A kockázatot csak az növeli, ha együtt alkalmazzák NSAID-del, a teljes dózis nagyobb, mint 1000 mg prednisolon ekvivalens, vagy a kezelés meghaladja a 30 napot [49]. Transzplantált beteg számára GI rizikó növekedést csak a rejekció kapcsán alkalmazott nagydózisú („szteroid-shot”) kezelés jelent [10, 50]. Azonban tartós szteroid kezelés a kialakult léziók gyógyulását lassítja, és azok tüneteinek maszkírozásában, elfedésében szerepet játszik [51]. A cyclosporin (CSA) leggyakoribb, és legismertebb GI mellékhatása a gingiva hyperplasia, amely részben dózisfüggő, részben aktív szájápolással, és intenzív, gyakori fogmosással csökkenthető, de jelen munkámat nem érinti. Emelkedett szérum gastrin szintről azonban vannak adatok [52, 53]. Az alkalmazási előirat ezeken felül még említi a hányinger, hányás, hasi fájdalom, hasmenés, pancreatitis lehetőségét. A tacrolimust (TAC), elsősorban főleg igen magas gyógyszerszint esetén, hasmenéssel és visszatérő hasi fájdalommal hozták összefüggésbe. [54, 55, 56.] Az alkalmazási előirat mindenesetre felsorolja a hányingert, hányást, hasmenést, valamint a GI fekélyt, megemlítve a perforáció és vérzés lehetőségét is. A kezdetekben alapvető szerepet játszó azathioprin vérképzőszervi, elsősorban leukopeniát okozó mellékhatásáról volt ismert, gasztrointesztinális mellékhatásokról nem esik szó a közleményekben, és a gyári alkalmazási előirat is elsősorban a hányingert említi meg. Hepatitis B vagy C hordozóknál kiválthat reverzibilis icterust [57]. A mycophenolat mofetil (MMF) okozta GI mellékhatások a legismertebbek, és az irodalomban is legbőségesebben tárgyaltak. Az alkalmazási előirat is nagyon gyakorinak nevezi a hasi fájdalmat, hányást, émelygést, hasmenést, gyakorinak pedig a dyspepsiát, flatulentiat, ulcust, gastritist, vérzést, colitist. Az MMF használatra visszavezetett GI tünetek gyakoriságát 30-40% közöttire tehetjük [58, 59, 60]. A szer gyakorlati bevezetésekor kis esetszámú vizsgálat alapján feltételezték, hogy mellékhatása a vérszinttel összefüggést mutat [61]. Ezt nagy esetszámú, prospektív vizsgálat nem erősítette meg [62]. Jelenleg azt gondoljuk, hogy lokális irritatív tényezők, a GI mucosa sejtjeinek közvetlen károsítása okozza a panaszokat [63]. Ez is inspirálta az „enteric-coated” változat bevezetését, amelytől a GI mellékhatások csökkenését vártuk. A rendelkezésre álló eredmények ellentmondásosak, vannak, akik beszámolnak a várt csökkenésről [64], mások azonban nem látják igazolva a várakozásokat [60]. Saját munkám során nem áll rendelkezésre még elegendő adat a kétféle változat értékelhető összehasonlítására. 11
Az is kiderült, hogy MMF alkalmazása mellett a CMV gyakrabban érinti a GI traktust [65, 66]. 2.2.2.4.2 Egyéb gyógyszerek Praktikusan nincs is olyan gyógyszer, amely ne válthatna ki valamilyen bizonytalan hasi panaszt: émelygést, hányingert, dyspepsiát. A teljes populációban kiemelt fontosságúak az NSAID csoportba tartozó gyógyszerek. Ezeket tömegesen, széles körben szedik, mind gyulladáscsökkentő, mind lázcsökkentő, mind fájdalomcsökkentő, mind thrombocyta-aggregáció gátló indikációval. Az NSAID-hez köthető erosio valamint fekélyképződés és annak lehetséges szövődményei ma már tankönyvi alapvetésnek számítanak. E szerint ezen szerek rendszeres használói között 60% a GI panasz, és 20-30% a fekélyképződés aránya [67]. Az NSAID-ek ismert mellékhatása azonban a vesefunkció jelentős romlása is [68, 69, 70], emiatt vesetranszplantált betegeknek csak igen nagy körültekintéssel adjuk. A kis dózisú acetil-szalicilsav adása thrombosis profilaxis céljából elterjedt, egyéb indikációkban alkalmazott nagy dózis azonban a gyakorlat szempontjából kontraindikált. Igen gyakori azonban antibiotikumok alkalmazása. Ezek közül némelyiknek közvetlenül is van hasmenést, puffadást okozó hatása. Nagyon gyakori a hasmenés pl. az amoxicillinklavulánsav készítményeknél, amely vesebetegségekben egyébként jól használható, és transzplantált betegek esetén is az elsőnek választandó csoportba tartoznak. Az antibiotikumok másik lehetséges GI mellékhatása a béflóra egyensúlyának megzavarása. Súlyos esetben ez pseudomembranosus colitishez is vezethet. 2.2.2.5 Infekciók 2.2.2.5.1 Helicobacter pylori A Helicobacter pyloriról, és jelentőségéről a gasztroenterológiában, mint dolgozatom kiemelt jelentőségű tényezőjéről, az 2.3 fejezetben még lesz szó. Számtalan vizsgálat tárgya a H. pyplori előfordulása mind a krónikus vesebetegek, mind a transzplantáción átesettek között. Az eredmények összehasonlítását nehezíti, hogy egyes közleményeken belül is keveredik a két csoport, valamint a kimutatásra alkalmazott módszerek. Mindemellett ezen speciális csoportokba tartozó, nagyszámú beteg bevonására munkám előtt csak egyetlen esetben került sor.
12
Az uraemiás betegekre vonatkozó szeroepidemiológiai szűrések közül egy japán vizsgálatban 138 dializált betegből 37% volt H. pylori pozitív, ami kevesebb, mint a kontroll csoportban [71]. Argentínában 93 beteget vizsgáltak, közöttük 47% volt a pozitivitás aránya, ugyancsak alacsonyabb, mint a kontrollcsoporté [72]. Lengyel vizsgálócsoport 65 betegéből 92% volt pozitív, ezt azonosnak találták a kontrollal [73]. Ezzel szemben egy belga vizsgálatban csaknem ugyanennyi, 66 betegből 46% volt H.p. fertőzött, de ez több mint a kontroll [74]. Török vizsgálatban, 47 betegben jóval több, 66% volt pozitív, ez viszont kevesebb, mint a kontroll betegek között [75]. Olasz vizsgálók hasonló számú, 49 betegen végzett mérések alapján 39% bizonyult pozitívnak, de ez azonos a kontrollal [76], ami egybevág egy korábbi angliai vizsgálat eredményével, miszerint 76-ból 34% pozitív, és azonos a normál, és a transzplantált betegek közötti aránnyal is [77]. A legnagyobb betegszámú vizsgálatról Finnországból számoltak be, itt 500 közvetlenül transzplantáció előtt álló uraemiás beteg kapcsán 31%-os szeropozitivitást észleltek, és ezt azonosnak találták a megfelelő finn átlagpopulációs adatokkal [78]. Ugyancsak érdekes az uraemiás betegek endoszkópos leleteinek, helyesebben az elvégzett szövettani vizsgálatoknak az összehasonlítása. Kenyában megvizsgált 77 betegben 53% H. pylori előfordulást találtak, ami ugyanannyi volt, mint a kontroll csoportban [79]. Egy másik török vizsgálat 47 betegéből 60%-ot találtak H. pylori pozitívnak, ez alacsonyabb volt, mint a kontroll [80], egy német vizsgálat 34 betegben 23%os arányt mutatott, ugyancsak alacsonyabbat, mint a kontroll [81]. Ezekkel szemben Iránban végzett vizsgálat során a 73 uraemiás betegben észlelt 63%-os pozitivitást lényegesen többnek találták, mint akár a normál populációét, akár (az igen kevés, 25) transzplantált betegét [38]. Visszatérő gondolat, hogy a dialízis időtartamával csökken a H. pylori pozitivitás aránya [73, 82], amelyet azonban mások nem látnak igazolva [80]. A transzplantált betegeken végzett szeroepidemiológiai vizsgálatok közül a már említett [75] török vizsgálatba 57 beteg került be, 38%-os pozivitást találtak, kevesebbet, mint a kontroll csoportban. A már szintén említett angol vizsgálatban [77] jóval több, 202 beteget vizsgáltak, és a 29%-os pozitivitást azonosnak találták mind a normál, mind a dializált betegekben észlelttel. Lengyel munkacsoport 29 betegéről közölt 62%-os átfertőzöttséget, amit jóval többnek tartottak, mint akár a kontroll, akár a dializált betegek között [83].
13
Transzplantált betegek között végzett, endoszkópos vizsgálat kapcsán az egyik, már idézett török tanulmány [80] 54 betegéből 70% bizonyult H. pylori pozitívnak, több mint a normál populációból. Jordániában 76 beteg vizsgálatáról számoltak be. A transzplantáltak 60%-át találták H. pylori pozitívnak, ami szintén több mint a normál népességben [84]. Skóciában 33 transzplantált beteg közül 48% volt H. pylori pozitív [85]. A már idézett iráni vizsgálatban mindössze 25 transzplantált beteg szerepelt, közülük 40% volt H.p. pozitív, ami mind a normál, mind a dializált csoporthoz képest kevesebb [38]. Ezen fertőzés jelentőségéről is megoszlanak a vélemények, és a közleményekben átfedik egymást a különböző csoportokra vonatkozó megállapítások. Alkalmasint a vesebetegek csoportját is felosztják pre-dialízis stádiumában lévőkre, peritoneális dialízissel kezeltekre, illetve haemodializáltakra. További metodikai nehézséget jelent, hogy a H. pylori esetleges jelentőségéről, szerepéről, hatásáról egyes vizsgálatokban kérdőíves felméréssel gyűjtenek adatokat, mások az endoszkópos vizsgálattal verifikált eltérést veszik csak számításba. Belgiumból érkezett közlemény szerint uraemiás betegek dyspepsiás, és gastropareticus panaszaival és a H. pylori jelenlétével kapcsolatban nem mutatkozott összefüggés [74]. Az idézett lengyel munka [83] nagyon kevés esetszám mellett nem észlelt fekélyt, és gyakoribb gastritist sem a H. pylorira visszavezethetően. A legnagyobb esetszámot vizsgáló, dolgozatomban többször is idézett finn munkacsoport véleménye szerint a H. pylori nem okozott
komolyabb
GI
szövődményt
vesetranszplantáció
után,
és
az
átültetés
eredményességét sem rontotta, és a megelőző eradikációt nem tartják indokoltnak. Az igen nagy esetszám (500) ebben a munkában a szerológiai vizsgálatokra vonatkozik, miközben viszonylag kevés ulcusról számolnak be, és nem derül ki az elvégzett endoszkópiák száma [78]. Mások azonban fontosabb szerepet tulajdonítanak a fertőzés jelenlétének. A Skóciában, 33 beteg vizsgálatából szerzett tapasztalatok szerint a H.p. jelenléte szoros összefüggést mutatott a dyspepsia, gastritis, illetve ulcus jelenlétével, és kifejezett oki szerepet tulajdonítottak neki [85]. Egy spanyol közlés szerint a H. pylori jelenléte peritoneálisan dializált betegek esetén szerepet játszik az étvágytalanság, és malnutritio kialakulásában, és tapasztalatuk szerint az eradikáció kifejezett javulást hozott ebben [86], egy venezuelai csoport pedig kifejezetten ajánlotta az eradikációt transzplantáció előtt [87]. Ilyen javaslat nemrégiben is született, olasz szerzők álláspontjaként. Ők transzplantáció előtt a H.p. pozitív betegeik egy részét eradikációs kezelésben részesítették, másik részüket nem. Transzplantáció után a kialakult fekélyek alapján szignifikáns különbséget észleltek, ezért egyértelműen a
14
megelőző eradikációt proponálják. A betegek száma azonban mindössze 17 illetve 15 a két csoportban [88]. Fenti adatokat áttekintve túlzás lenne azt állítani, hogy az irodalomban egységes álláspont lenne a Helicobacter pylori, a krónikus veseelégtelenség, és a transzplantáció kapcsolatáról. Ezért is választottam ezt a kérdéskört dolgozatom és munkám kiemelt céljának.
2.2.2.5.2 Egyéb bakteriális fertőzések A felső gasztrointesztinális traktust egyéb baktériumok ritkán betegítik meg közvetlenül. Infektív gastroenteritis részeként a gyomorban is akut gastritis lép fel, ezt azonban a gyakorlatban ritkán vizsgáljuk, és kórokozó kimutatására nemigen kerül sor. Phlegmonosus gastritis kialakulhat immunszupprimált betegekben [89], de gyakorlatunkban nem fordult elő.
2.2.2.5.3 Cytomegalovírus A Herpetoviridae családba tartozó humán cytomegalovírus (CMV) szélesen elterjedt a humán populációban, a szeroprevalencia különböző országokban változó: 30%-tól 97%-ig terjed [90]. Magyarországon a klinikánk munkacsoportja által végzett donorszűrés kapcsán a népesség átfertőzöttségét 84%-nak találtuk [91]. Az egészséges immunitású egyének általában gyermek- vagy fiatal felnőtt korban átesnek a fertőzésen, ezután a vírus látens formában megmarad a szervezetben az egyén élete végéig. A fertőzés gyakran tünetmentesen vagy enyhe mononucleosis infectiosához hasonló formában zajlik. A cytomegalovírus fertőzés transzplantációt követően azonban egyike az immunszupprimált betegeket sújtó leggyakoribb fertőzésnek, és lefolyása is sokkal súlyosabb, akár halálos lehet. A fertőzés lehet primer, rekurráló, reaktiválódó, vagy létrejöhet reinfekció. A vírusnak direkt és indirekt hatásai vannak [92], amelyek közül jelen munkám szempontjából a gasztrointesztinális szervi érintettségnek van jelentősége. A CMV infekció, és hatásai rontják mind a graft-, mind a betegtúlélést. [93]. A GI traktus CMV fertőzése hányingert, hányást, fájdalmat, hasmenést, vérzést esetleg perforációt okozhat. Ezek hátterében a nyálkahártya gyulladása, erosioja, esetleg ulceratio állhat [94]. A GI traktusban a CMV gyakoriságát nehéz pontosan megbecsülni, mert az eredmény nagymértékben az alkalmazott módszerek függvénye is. A fertőzés jelenlétét 30-69% között, CMV betegséget pedig 2-27% között adja meg az irodalom [28, 95]. Munkacsoportunk, és saját véleményem szerint is a kimutatáshoz a szövettani 15
vizsgálat nem kellően érzékeny, CMV-PCR használata szükséges. Így korábban mintegy 40%-ban mutattuk ki a vírus jelenlétét [96]. Az elterjedőben lévő profilaxis következtében gyakoribbá vált a profilaxis elhagyása után kialakuló, „delayed-onset” jelenség [97]. Nem teljesen egyértelmű azonban a kapcsolat a vírus jelenléte, és az egyidejűleg észlelt GI elváltozások között. A vírus kimutathatósága önmagában nem bizonyítja annak tényleges kóroki szerepét [94]. Különösen az immunszupprimált, esetünkben vesetranszplantált betegek között nem, ahol számtalan más ok is károsítja GI traktust, és ezek egy része önmagukban is fokozhatják a CMV aktivitását. Ezt igazolja az is, hogy a tünetek, panaszok nagy része konvencionális gasztroenterológiai kezelési módszerekkel megoldható, antivirális kezelésre a gyakorlatban csak igen ritkán van szükség [96].
2.2.2.5.4 Egyéb vírusfertőzések A CMV-n kívül elsősorban a herpes simplex (HSV) vírus az, ami felső GI tüneteket okozhat. Leggyakrabban a látens vírus reaktivációjáról van szó, a transzplantáció utáni első 6 hétben. A száj-, garatüregben és a nyelőcsőben okozhat fekélyjellegű eltéréseket, a jellegzetes vesiculumokkal körülvéve. Elsősorban akut rejekció aktív kezelése során lehet rá számítani. Az ebben a periódusban fellépő odynophagia vagy dysphagia esetén mielőbbi endoszkópia szükséges, mert a kezelés késlekedése súlyos vérzéshez, nyelőcső perforációhoz, akár halálhoz vezethet [98].
2.2.2.5.5 Gombás fertőzések A felső GI traktus opportunista gombás fertőzése rendkívül gyakori, mintegy 15% [28]. Ennek oka részben az immunszupresszió, a műtét utáni szakban magas dózisú szteroidok, a gyakori antibiotikum használat, esetleg nasogastriális szonda a műtét alatt/után. Az emésztőtraktust számtalan gomba megbetegítheti, leggyakoribb a candidiasis, konkrétan a Candida albicans, vagy a Candida tropicalis. Ezek leggyakrabban oesophagitist okoznak, gyakran szájüregi soorral együtt [98].
16
2.2.2.6 Tumorok A transzplantált betegek között a rosszindulatú daganatos betegségek kockázata legalább 2szer, de akár 20-szor is magasabb, mint a normál populációban, a tumor fajtájától is függően [99, 100, 101]. Ezen belül a felső GI traktus tumorai nem, vagy csak kismértékben gyakoribbak a normál lakossági arányhoz képest [102]. Klinikánk anyagában a gyomorrák incidenciáját korábban a normál népességnél 1,61-szor magasabbnak találtuk [103]. Ezzel szemben sokkal gyakoribbak a lymphoproliferativ betegségek, összefoglaló nevükön posttransplant lymphoproliferative disorders (PTLD), amelyek felnőttkorban a második helyen állnak a poszttranszplantációs daganatok között, a bőrrák után. A gyomorban számíthatunk lymphomára, illetve MALT-lymphomára.
Ugyancsak sokkal gyakoribb a
Kaposi-sarcoma, amelynek lehet visceralis formája [104, 105]. A daganatos betegségek hosszútávú szövődményt jelentenek, a korai szakban ezekkel gyakorlatilag nem kell számolnunk.
2.2.3 A gasztrointesztinális mellékhatások jelentősége Azon kívül, hogy a betegek életét megkeseríti, a GI panaszoknak, tüneteknek, és észlelt objektív eltéréseknek további, kifejezett klinikai jelentősége is van. A transzplantáció utáni összhalálozás 1-4%-ának az oka valamilyen súlyos gasztrointesztinális komplikáció [106, 107]. A műtétet igénylő komplikációk csaknem 2/3-a akutan jelentkezik, és ezek 30%-a ma is halálos kimenetelű lehet. Vesetranszplantált betegek között üreges szerv perforációja esetén a halálozás 24% [108]. Az első évben fellépő súlyos gasztrointesztinális komplikáció esetén az ötéves betegtúlélés szignifikánsan alacsonyabb, 88% helyett csak 68% [15]. A GI panaszok okának leggyakrabban orvos is, beteg is az immunszupresszív gyógyszereket tekinti, ezért a panaszok megszüntetésének gyakori terápiája a gyógyszer adagok csökkentése, alkalmasint teljes elhagyása. Ez azonban értelemszerűen növeli a rejekció, és ezzel akár a graft elvesztésének kockázatát. Ez leggyakrabban MMF alkalmazása kapcsán merül fel. Az MMF dóziscsökkentését a betegek 22%-ánál GI mellékhatás miatt kell elvégezni [109, 110]. Ugyanakkor a graft elvesztésének kockázata dózis csökkentés esetén 2,3-szoros, az MMF elhagyása esetén 2,7-szeresre nő [111]. A 4 éves graft túlélés szignifikánsan, 87%-ról 70%-ra romlott egy másik vizsgálat tanulságai szerint [59]. Korábban mások is hasonló eredményre jutottak, a fekélybetegség elemzésével. [112.]
17
Ezért az immunszupresszív szerek változtatása, elhagyása előtt érdemes a többi lehetséges okot is megvizsgálni, és kizárni. Ezt támasztja alá, hogy hasmenés kezelésekor a betegek 50%-ánál meg lehetett szüntetni azt az IS módosítása nélkül is [113].
2.3 Helicobacter pylori 2.3.1 Története A Helicobacter pylori szerepével és jelentőségével kapcsolatos kutatások az első közlés [114] óta kiemelt szerepet játszanak a gasztroenterológiában. Akkor még néhány jellemző alapján Campylobacternek nevezték, a később elvégzett zsírsavanalízis, és 16S riboszóma RNSszekvenciájának vizsgálata tisztázta, hogy egy különálló baktérium genus önálló faja. Maga a baktérium, illetve a kórokozócsoport már több mint 100 éve ismert. Marshall és Warren újbóli leírásának valódi értéke a baktérium jelenléte és krónikus gastritis, valamint az ulcus közötti kapcsolat felismerésében rejlik [115]. A károsító hatás módja nem volt ismert, ezért megfogalmazódott, hogy a baktérium jelenlétének puszta ténye, még nem bizonyítja az okságot [116]. A gyomor és nyombélfekélyt, mint fertőző betegséget értelmezni, merőben új gondolat volt, és teljesen átalakította ezen betegségek megítélését [117, 118]. Újra kellett gondolni a sav okozta gyomorbetegségeket, és le kellett számolni a gyomrot, mint steril szervet számon tartó dogmával [117]. Alapkutatási eredmények kerültek be páratlan gyorsasággal a klinikai gyakorlatba, és egyben indítottak újabb kutatási irányokat és célokat [119]. Ez a felvetés óriási érdeklődést váltott ki, kezdetben természetesen ellenvélemények is születtek. Egyes vizsgálatokban kimutatni sem sikerült; ma már nyilvánvaló, hogy ennek oka metodikai hiba volt [120, 121]. A Helicobacter pylori szerepének és jelentőségének feltárásában játszott úttörő és kimagasló szerepéért ítélték az orvosi Nobel-díjat 2005-ben Barry James Marshall-nak és J. Robin Warren-nek [2. ábra és 3. ábra]. A Helicobacter pylori a dolgozat lezárásáig 22 885 publikációnak volt a főtémája.
18
2. ábra BJ Marshall átveszi a Nobel-díjat
3. ábra Barry J. Marshall és J. Robin Warren
2.3.2 A baktérium A Helicobacter pylori (4. ábra) Gram-negatív, mikroaerofil, spirális, ostoros baktérium. Hossza 2-3 μm, 1-7 fejvégi ostorának a mozgásban van szerepe.
19
Helicobacter pylori
HP98 /NK/2 28/08/2008
4. ábra Helicobacter pylori
Ez a baktérium többféle enzimet termel, köztük az ureázt, amely kimutatásnak is egyik alapja, és pathogén szerepét is összefüggésbe hozzák vele. Ez az enzim segíti abban is, hogy a savas környezetben önmaga túlélését lehetővé tevő mikroklímát alakítson ki azzal, hogy a gyomorban lévő ureumot bikarbonáttá és ammónium ionná hidrolizálja [122]. A gyomor nyálkahártyában
immunreakciót
provokál,
amely
szövettanilag
aktív
gastritisben,
szerológiailag IgG megjelenésében nyilvánul meg. A fertőzés fennállását az teszi lehetővé, hogy szöveti antigénekhez (pl. Lewis B) kapcsolódik, és közben toxinokat termel. A VacA elnevezésű (vacuolizáló cytotoxin) segíti az urea epiteliális sejten keresztüli átjutását. Egyes törzsek pedig egy további cytotoxint is termelnek, amely a CagA gén jelenlétével függ össze, és amely a cytotoxikus aktivitás markere. A CagA pozitivitás nem nélkülözhetetlen a károsító hatás kifejtéséhez, de jelenléte többszörösére növeli a fekélyképződést. A fertőzés általában élethosszig tart. Ez alatt a gyomorsav hiperszekrécióját okozza, annak következményeivel. Ezen hatása miatt végül is a fekély és gyomorsav közötti ok-okozati kapcsolat teóriája időtállónak bizonyult. Hosszabb távon a nyálkahártya direkt károsításával, az általa kiváltott gyulladásos és immunológiai folyamatokkal, atrophiát okoz, ugyancsak ennek hosszútávú következményeivel [123].
2.3.3 Epidemiológia Az elfogadott általános álláspont szerint a Helicobacter pylorival történő fertőzés a kisgyermekkorban, a szociális helyzettől egyáltalán nem függetlenül történik. Alacsonyabb szociális helyzetű társadalmakban, illetve rétegekben sokkal gyakoribb. Annak van 20
jelentősége, hogy nagyobb a zsúfoltság, egy szobában, de alkalmasint egy ágyban is többen laknak/alszanak, hiányos mind a vezetékes vízellátás, mind a csatornázottság, gyakori a házban, lakásban a háziállatok előfordulása. Afrikai népek között ismert az ételek előrágása is a csecsemők számára [124, 125]. A fertőzés legvalószínűbb útja a feco-orális, de oro-orális mód is szóba jön, köztes reservoár nem ismert. Zárt közösségek, bölcsődék, de katonaság, börtönök is segíti a terjedését [126, 127]. Bizonyított, hogy endoszkópiával is átvihető egyik betegből a másikba [128], Az egészségügyi személyzet kockázata is fokozottabb. Az ápolók esélye, hogy H.p. pozitívak legyenek, mintegy 2,3-szoros az irodai személyzet tagjaihoz képest [129]. Az endoszkópiával foglalkozók kockázata ennél is magasabb, csaknem négyszeres [130]. Az ismerten hordozó személyek kezelése, és/vagy szigorú higiénés szabályok alkalmazása mérsékli a fertőzés kockázatát. A felnőttkorban történő fertőződés kockázata kb 2%/év [131]. Ugyancsak kicsi, kb. 1-2% az esélye annak, hogy a fertőzött egyén spontán eliminálja a baktériumot [132, 133]. A Helicobacter pylori az egyik legelterjedtebb humán pathogén kórokozó. Az emberiség nagyjából fele fertőződött, a férfiak és nők fogékonysága között nincs különbség [115, 123, 134]. Igen nagy különbség van azonban a különböző országok, illetve populációk átfertőzöttsége között, amely szinte kizárólag az általános szociális, és higiénés különbségekre vezethető vissza. A fejlődő országokban a népesség 70-80%-a fertőzöttnek tekinthető 20 éves korára, a legmagasabb arány a 20-30 évesek között észlelhető [135, 136]. A fejlett országokban a teljes népességbeli előfordulása ennél alacsonyabb, és igen jelentős a korosztályok közötti különbség [137]. A gyerekek között ma már alig fordul elő [138, 139], míg az idősebb korosztályban ma is 60-70% a seropozitivitás aránya [140]. Az elmúlt 10-15 évben a H. pylori gyakorisága az egész világon jelentős csökkenésnek indult [141]. Ez részben nyilván az életkörülmények javulásából adódik. Másrészt az elmúlt 20 évben a H. pylori iránt markáns érdeklődés mutatkozott, és a baktériumot szisztematikusan eradikálták(tuk). A magyarországi szero-epidemiológiai vizsgálatok lényegében ugyanezt az eredményt, és ugyanezt a tendenciát mutatják ki. Kb. 15 évvel ezelőtt még kb 63% volt a seropozitivitás aránya [142, 143], ez Budapesten a XXI. század elejére már 30% körüli értékre csökkent [144].
21
2.3.4 Kimutatás A Helicobacter pylori diagnosztikájában számtalan módszer közül választhatunk, amelyek invazív, illetve nem invazív eljárásokra oszthatók. Invazív eljárás az, amihez endoszkópia, és annak során biopszia vétel szükséges. 2.3.4.1 Szövettan Az
alapvető,
„gold-standard”
módszer
a
szövettani
vizsgálat,
amely egyben
a
gastroduodenalis mucosa egyéb hisztológiai jellegzetességekről is információt ad. Ennek megbízhatósága 98% körüli, megfelelő festés, és megfelelő mintavétel esetén. A szokványos hematoxilin-eozin mellett Giemsa és/vagy Whartin-Starry ezüst festéssel lehet vizsgálni a mintát [115]. 2.3.4.2 Ureáz teszt A másik invazív vizsgálat a gyors ureáz teszt (RUT). Ez a baktérium ureáz termelő képességén alapszik. Ennek specificitását 90-100%, szenzitivitását 60-95%-ban adják meg [145, 146]. Ezt előzetesen alkalmazott AST kezelés azonban jelentősen rontja [147]. Elvben szóba jönne még tenyésztéses vizsgálat is, azonban az a gyakorlatban igen nehézkes, és nem terjedt el. 2.3.4.3 Szerológiai módszer Az előzőekben említett módszerek populációs felmérésre nyilván nem felelnek meg. Erre a célra a nem, vagy legalábbis kevésbé invazív eljárások közül a szerológiai eljárás a legelterjedtebb, és talán legalkalmasabb. A baktérium által kiváltott immunválasz során képződik az specifikus anti-H. pylori IgG, amely aztán kimutatható a szérumból [148]. A vérvétel összeköthető más, klinikailag indokolt vizsgálattal, így ez az egyetlen módszer, amely adott esetben a betegtől nem igényel semmilyen „extra” aktivitást, megjelenést. A módszer elvéből következően nem az aktuális infekció fennállását mutatja, így közvetlen kezelési döntéshez nem alkalmas, szűrővizsgálatként, illetve populációs felmérésekhez használjuk. Ez az egyetlen módszer, amelynek eredményét a közben alkalmazott AST kezelés nem befolyásolja. 2.3.4.4 Ureum kilégzési teszt A módszer alapja az ureum molekula hidrolízise során felszabadult CO2 mérése. A szükséges ureáz enzimet a H.pylori termeli, így következtetünk a jelenlétére. Kétféle változata ismert. Az egyik a nem radioaktív C13 izotópot, a másik a radioaktív C14 izotópot használja, de az elv 22
ugyanaz. A lenyelt, a gyakorlatban gyümölcslével megivott izotópot tartalmazó CO2-t mérik a kilélegzett,
gyűjtött
levegőben.
Ez
a
legalkalmasabb
vizsgálat
az
eradikáció
eredményességének eldöntéséhez, és ez a technikailag a betegek számára legkellemesebb módszer. A szükséges berendezés, és eszközök azonban nem olcsók [149]. Uraemiás betegek esetében hatékonysága egyes szerzők szerint valamelyest csökken [150], mások szerint pedig nem változik [151], sőt, ez bizonyul a legmegbízhatóbbnak a nem invazív tesztek közül [152]. 2.3.4.5 Széklet antigén teszt A közelmúltban jelentek meg a monoklonális széklet antigén tesztek (MFAT), amelyek a H. pylori antigénjét a székletben detektálják [153]. Ennek használata különösen hasznos lehet csökkent kooperációjú betegcsoportban, pl. kisgyermekek, vagy szellemi fogyatékosok között. Uraemiás betegcsoportban használhatósága még kérdéses [152].
2.3.5 A Helicobacter pylori hatása és jelentősége A Helicobacter pylori bizonyított hatásai miatt központi jelentőségű a napi klinikai gasztroenterológiában. Igazolt a kapcsolat a H. pylori és a gyomorfekély, atrophiás gastritis és MALT-lymphoma között [154, 155,]. A gyomorfekélyes betegek között gyakoriságát 5070%-ra, nyombélfekélyesek között 80-90%-ra teszik [156]. Logikus lenne, hogy a H. pylori eradikációval meg lehetne előzni a gyomorrák kialakulását. Ez azonban nem ilyen egyszerű, igazolt, hogy az atrophias gastritis, vagy intestinalis metaplasia az eradikáció után is progrediálhat carcinoma irányban. Ez azt jelenti, hogy van egy pont, amikor a gyomor nyálkahártyában bekövetkezett változások már visszafordíthatatlanok [157]. Ismereteink szerint a H. pylorival történő több évezredes együttélés ellenére, nincs rá szükségünk, és irtásának esetleges káros következményéről eddig nincs adat. A baktérium „legádázabb ellenségei” kifejezetten felhívnak rá, hogy egyesített erőfeszítéssel a himlő és a polyomyelitis sorsára juttassuk [158]. Tény ugyanakkor, hogy a H. pylorival fertőzött egyéneknek csak mintegy 10-15%-ában alakul ki bármilyen GI eltérés, vagy panasz [156, 159]. Így a baktérium jelenlétén kívül valamilyen más, esetleg több más tényezőnek is kell lennie, ami aztán ténylegesen a kóros folyamatokhoz vezet. Az egyik ilyen tényező lehet magának a baktériumnak a különbözősége. A baktérium virulencia faktorai teszik lehetővé a kórokozó colonisatioját és későbbi perzisztálását. Ilyenek a motilitása, adaptív enzimei. A baktérium különböző törzsei az 23
említett toxinokat nem egyformán produkálják. A CagA termelő törzseket tartják pathogénebbnek [160, 161, 162]. A másik szempont nyilván a gazdaszervezet különbözősége. Már a Helicobacter pylori iránti fogékonyság szempontjából is különbözőek lehetünk. A gazdaszervezet genetikai tényezőinek fontosságára utalnak az ikervizsgálatokban szerzett adatok. E szerint az öröklés szerepe kb 63%, a maradék a környezeti hatás [163]. A Svédországban folytatott vizsgálódás azt is igazolta, hogy a fekélybetegség kialakulásáért, és a H. pylori fertőzésért nem ugyanazok a genetikai tényezők felelősek. Vagyis, a H.pylori szerepe a gyomorrák kockázatának növelésében inkább környezeti, mint genetikai hatás [164]. Ennek ellenére nem kétséges, hogy fennálló H.pylori fertőzöttség esetén a gazdaszervezet „milyenségének” kulcsfontosságú szerepe van a ténylegesen kialakuló betegségek szempontjából. Nem kizárt, hogy további, akár környezeti, akár genetikai tényezőknek is jelentősége van. Újabban bukkant fel az „ázsiai-rejtély” kifejezés a H. pylorival kapcsolatos tanulmányokban. Kitűnt ugyanis, hogy míg némely, fejletlennek nevezett ázsiai országban (India, Banglades, Pakisztán, Thaiföld) a H. pylori gyakorisága a várakozásoknak megfelelően igen nagy, 55-92%, ugyanezen országokban a gyomorrák előfordulása meglepően alacsony, harmada-tizede a Japánban, vagy Kínában észlelthez képest, amely országokban a H.pylori gyakorisága szintén 45-55% [165]. Ma a Helicobacter pylorit alapvető társkóroknak, de nem szuverén kórokozónak tekintjük. Fenti adatok ismeretében kézen fekvő volt, hogy a betegek közötti további különbözőséget is tanulmányozzák. Így került sor a HLA-rendszer és a Helicobacter pylori kapcsolatának vizsgálatára, ld. 2.4.2 fejezet.
2.3.6 Kezelése A Helicobacter pylori kezelésének részletekbe menő tárgyalása nem témája jelen dolgozatomnak. A „kezelés” jelen esetben eradikációt, azaz a baktérium kiirtását jelenti, nyilvánvalóan
antibiotikummal.
Az
antibiotikumok
klinikai
hatékonyságára
nézve
kedvezőtlen, hogy a szerek nehezen érik el a tapadó nyákréteg alatt, az epithel felszínén és az intercellularis résekben, esetenként a mirigyjáratokban kolonizált kórokozót. Döntően csökkenti egyes antibiotikumok hatását az erősen savas gyomorszekrétum, sőt az is, hogy a 10% mucin- és 90% víztartalmú tapadó nyák az ionizálatlan molekulák számára nehezen átjárható. Mivel az eradikáció döntően krónikus H. pylori infectio esetén jön szóba, így a 24
parenteralis kezelés nem ésszerű, jelen ismereteink szerint nem is indokolt. Ezen nehézségek miatt nincs is teljesen biztos módszer, a szakmai közmegegyezés a 80-90%-os eradikációs ráta elérését biztosító kezelési mód kiválasztását tartja elfogadhatónak és tűzi ki célul. A monoterápia kerülendő, mert a hatékonysága nagyon alacsony, miközben hozzájárulhat rezisztencia kialakulásához [166]. A mára letisztult, és nemzetközi ajánlásokban megfogalmazott elvek szerint agresszív savgátló kezelés mellett kettős antibiotikus kombináció 7-14 napig történő alkalmazása javasolt. Ezek az ajánlások az eradikáció indikációját is megfogalmazzák. E szerint az eradikáció egyértelműen indokolt ulcus, MALTlymphoma, atrophiás gastritis fennállása esetén, gyomorrák resectioja után, gyomorrákos betegek elsőfokú hozzátartozói között, és a beteg kifejezett kívánságára. Ezeket jelenleg a Maastricht-III Consensus Report tartalmazza [167, 168].
2.4 HLA Az emlősök genomjában kiemelkedő fontosságú a „major histocompatibility complex”, az MHC. Ez a legnagyobb génsűrűségű terület. Az itt lévő gének, és az általuk kódolt fehérjék és glikoproteinek játsszák a kulcsszerepet az immunválaszban, az autoimmunitásban, és a reprodukció sikerében. Emberben ez a régió a 6-os kromoszóma rövid karján van, 3 600 000 bázispárt, és mintegy 140 gént tartalmaz (5. ábra).
5. ábra A 6.-os kromoszóma, és a HLA elhelyezkedése
Azokat a géneket, amelyek „termékei” valamennyi szomatikus sejt felszínén expresszálódnak, I. osztályúnak nevezik, II. osztályúnak pedig azokat, amelyek az antigén 25
prezentáló sejteken jelennek meg (6. ábra). Mindkét féle sejtfelszíni glikoprotein egy stabil α, és egy variábilis β láncból áll. Az MHC régión belül ezen sejtfelszíni antigéneket kódoló gének ismertek a legjobban, és emberben ezeket nevezzük „Humán Leukocyta Antigén”-nek, HLA-nak [169].
6. ábra Az I. illetve II. osztályú HLA-antigének morfológiája. Az α lánc a stabil, a β lánc a variábilis.
Az I. osztályú HLA-antigének között 3 major, és 3 minor van. Transzplantációs szempontból a 3 majornak, a HLA-A, HLA-B, HLA-C-nek van jelentősége. A II. osztályúak között is 3 major van, ezek a HLA-DP, HAL-DQ, HLA-DR. Elnevezésükről időnként konszenzus konferenciát tartanak, mert a biotechnológiai módszerek fejlődésével egyre részletesebb meghatározás lehetséges, egyre több mutáció feltüntetésével [170, 171]. Az ismert HLAantigének száma évről évre exponenciálisan nő. A NI H&I Laboratory City Hospital, BT9 7TS
Belfast,
Northern
Ireland
United
Kingdom
által
üzemeltetett
http://www.allelefrequencies.net honlap szerint mindenesetre 2008 végén összesen kb. 3200 féle HLA haplotípus volt ismert, ezeket főbb típusokra bontva az 1. táblázat mutatja. 1. táblázat HLA-allélek száma főcsoportok szerint
HLA-A HLA-B HLA-C HLA-DP HLA-DQ HLA-DR 673
1077
360
155
127
585
A HLA meghatározásában kezdetben egyeduralkodó szerológiai módszereket a PCR technikák váltják, és ezzel a meghatározás megbízhatósága 98%-ra nőtt [172]. 26
A HLA rendszer a 2.1 fejezetben említett 1952-es felfedezése óta, mind tudományos, mind klinikai szempontból az érdeklődés homlokterében áll [4]. A transzplantációban kezdetektől kiemelt szerepet játszott az ismert, és fontosnak tartott allélek meghatározása, és a donorrecipiens pár ennek megfelelő szelekciója. Éppen ezért a HLA-meghatározás a leggyakrabban végzett genetikai vizsgálat emberen. 2.4.1 A HLA rendszer és a betegségek A HLA rendszer az immunitásban játszott szerepe miatt nyilvánvalóan központi szerepet játszhat a fertőzések, daganatok elleni védekezésben is, és az autoimmun betegségek kialakulásában. Közlemények ezrei foglalkoznak ezzel a kérdéssel. Az I. típusú diabetes, coeliakia, spondylitis ankylopoetica, Sjögren-sy., myasthenia gravis, SLE eseteiben az összefüggés bizonyítottnak tekinthető [173, 174, 175, 176]. Felmerül, hogy szerepe lenne a vírusos hepatitisek lefolyásában is [177]. Egyes speciális HLA alléleket a gasztrointesztinális
traktus
megbetegedésivel,
elsősorban
IBD-vel,
és
tumorokkal
összefüggésben is vizsgálni kezdtek [178]. Újabban még a párválasztásra gyakorolt hatását is vizsgálják [179].
2.4.2 A HLA és a Helicobacter pylori kapcsolata A
másodosztályú
HLA
antigéneket
többször
vizsgálták,
mint
amelyek
jelenléte
prediszpozíciót jelenthet a H. pylori fertőzésre, illetve gyomorrák vagy MALT-lymphoma kialakulására. A közzétett eredmények ellentmondásosak, és populációnként is különböznek. Európai populációban munkacsoportunk publikációja előtt csak néhány nagyobb esetszámú közlés látott napvilágot. 1999-ben Finnországban 199 emberben vizsgálták a H.pylori illetve a HLA-DQA1 összefüggését. Ebben a vizsgálatban nem találtak szignifikáns összefüggést [180]. Olasz vizsgálatban 179 egészséges kontroll adatait 50 gyomortumoros beteg adataival vetették össze, és a H.pylori szerológiát, illetve a DQ antigéneket vizsgálták. Ők is úgy találták, hogy a HLA antigének nem befolyásolták sem a H.pylori jelenlétét, sem a gyomor tumor kialakulását [181]. Viszonylag sok betegre terjedő, többlépcsős elemzést végeztek Németországban is. Ők egyértelműen úgy találták, hogy az önmagában a H.pylori fertőzés, és a másodosztályú HLA antigének között nincs kapcsolat, legalábbis az európai populációban. Bár a HLA-DR1-es gyakoriságát magasabbnak észlelték gyomor és nyombélfekélyes H.p. pozitívak között, az összefüggés nem volt szignifikáns [182]. Egy évvel később újabb 27
közleményükben visszatértek erre a kérdésre, és ekkor is csak a CagA jelentőségét erősítették meg [160]. Mindazonáltal ez az eredmény ellentmond egy másik, egy évvel korábbi, nagy létszámú, szintén
európai
népességben
végzett
vizsgálatban
találtakkal.
Svédországban
130
gyomortumoros, és 263 egészséges kontroll adatait elemezték. Ők azt tapasztalták, hogy a DQ1-es allél jelenléte szignifikáns, de inverz módon függ össze magával a H.pylori fertőzéssel, és kifejezetten védőhatásúnak írták le a közleményben. Adataik szerint ez azonban nem jelentett egyben védőhatást a gyomorrák ellen is. A DR16-os jelenléte nagymértékben fokozta a gyomorrák kockázatát, amely hatás még jobban érvényesült a H.p. negatív betegek között [183]. Más etnikai csoportokban azonban más eredmények születtek. A legtöbb ilyen vizsgálat japán, illetve kínai populációban készült. Egy japán vizsgálat mindenesetre még korábban szintén a DQ1 esetleges H.p. elleni védőhatását vélelmezte, 82 gyomortumoros, illetve 167 kontroll egyén vizsgálata alapján [184]. Ugyanezt, valamelyest kevesebb betegen, egy másik japán vizsgálat azonban nem erősítette meg [185]. Kínai vizsgálatban azt találták, hogy a DR8-as jelenthet rizikó tényezőt a H.pylori számára, igen kevés betegen vizsgálva [186]. Egy újabb japán vizsgálat ismét a DQ1-es lehetséges kockázat fokozó szerepét vetette fel, különösen atrophias gastritissel együtt értékelve a H.pylori jelenlétét [187]. Mindenesetre a vizsgálatoknak csak kisebb része fókuszál a H.pylori iránti fogékonyságra, a többség inkább azt firtatja, hogy az infektált betegek egy részének miért, lesz, másik részének miért nem lesz valamilyen további szövődménye. Elsősorban persze a gyomorrák, és a lymphoma iránt nagy az érdeklődés. [188, 189]. Megjegyzendő, hogy a HLA rendszer további tagjait is, és más GI betegségekkel, elsősorban tumorokkal összefüggésben is vizsgálják. Ezek részletes elemzése azonban messze meghaladja jelen dolgozatom terjedelmét [176, 190].
2.5 Endoszkópia A gyógyítók régi vágya, hogy belelássanak az emberi szervezetbe. Pompei romjai között már találtak olyan eszközt, amelynek majdnem bizonyosan ez volt a funkciója. 1805-ben Philip Bozzini szerkesztett egy általa „Lichtleiter”-nek nevezett eszközt, amivel bele tudott tekinteni 28
a húgyutakba, rectumba, garatba. 1853-ban Antoine Jean Desormeaux készített a húgyutak vizsgálatához
alkalmatos
eszközt,
és
ő
nevezte
el
azt
„endoscope”-nak
[http://www.olympusglobal.com/en/corc/history/endo/index.cfm]. Az első cisztoszkópot Max Nitze készítette 1877-ben. A XX. század 20-as éveinek végén, 30-as évek elején történtek az első gyomortükrözéses vizsgálatok Münchenben. Rudolf Schindler több mint 400, szövődménymentesen elvégzett vizsgálatról számolt be az általa, és Georg Wolf technikus által kifejlesztett „fél-merev” eszközzel. Ez 48 lencsét tartalmazott. 1941-ben ő lett az „American Gastroscopic Club” első elnöke [191]. Karl Storz 1945-ben fül-orr-gégészeti eszközöket kezdett készíteni. Nagy előrelépést jelentett, amikor az 1960-as években az USAban kifejlesztették az üvegszálat [192]. Ma már, számtalan technikai lépés után természetes a video endoszkóp, nagy, éles, színes képpel, digitális kép és video rögzítési lehetőséggel, újabban nagyítási lehetőséggel. Az endoszkópokban egyre több a csatorna, ami a diagnosztika mellett egyre több terápiás lehetőséget is biztosít. Széleskörű használata Magyarországon is a mindennapos rutin része. Transzplantációs centrumokban elsősorban a májbetegek átültetés előtti, és azt követő vizsgálataihoz használják széles körben [193, 194]. Ma már egyértelmű, hogy ebben a betegkörben is biztonsággal alkalmazható [195], és a szofisztikált vizsgálatok is bekerültek a fegyvertárba [196]. Bizonyára vesetranszplantált betegek körében sem ritkaság a felső GI traktus endoszkópos vizsgálata, azonban ezzel kapcsolatos szisztematikus vizsgálat, főleg nagy esetszámú betegen, praktikusan nincs [84], amint arról a 2.2.2.5.1 fejezetben már esett szó. Az irodalomban olvasható talán legnagyobb esetszámú endoszkópos vizsgálatról korábban éppen munkacsoportunk számolt be [96]. A jövőben valószínűleg mindennapossá válik a technikailag már ma is elérhető távsegítség, a képek, videók és élő vizsgálatok távolból történő követése, tanácsadás, esetleg beavatkozás is [197].
29
3 Célkitűzések Napi klinikai munkám során kiemelten találkozom a szervtranszplantált betegek gasztrointesztinális panaszaival, és szövődményeivel. Kutató munkám során ezen adatokat prospektíven gyűjtöttem és rendszereztem, majd keresztmetszeti jelleggel elemeztem azokat. Jelen dolgozatomnak, és közleményeimnek az alapját a szakirodalomban hozzáférhető legnagyobb adatbázis adja. Így az előzőekben részletezett ellentmondásokra, és nem tisztázott problémákra is figyelemmel az alábbi kérdésekre kerestem választ: 1. Milyen gyakori a Helicobacter pylori a transzplantációra váró, vesebeteg populációban? 2. Különbözik-e ez az arány hazai átlag populációtól, és követhető-e ebben a beteganyagban is a H.pylori előfordulásának utóbbi években észlelt jelentős csökkenése? 3. Mely környezeti tényezőknek lehet jelentősége a H.pylori infekció kialakulásában? 4. Van-e összefüggés a H. pylori fertőzés és a gazdaszervezet Human-LeukocytaAntigen struktúrája között? 5. Hol a helye a felső endoszkópos vizsgálatoknak a vesetranszplantáció utáni gondozásban? 6. Melyek a leggyakrabban észlelt felső gasztrointesztinális eltérések a panaszos vesetranszplantált betegek körében? 7. Van-e endoszkóppal észlelhető eltérést okozó mellékhatása az alkalmazott immunszupresszív gyógyszereknek? 8. Mennyi a H. pylori gyakorisága a transzplantáción átesett betegpopulációban, és van-e hasonló jelentősége, mint az átlagos gasztroenterológiai beteganyagban? 9. Érdemes-e adni, és ha igen, mit, ulcus profilaxis céljából? 10. Befolyásolja-e a vesefunkció a GI tünetek és panaszok megjelenését? 11. Melyik a panaszok kialakulása szempontjából legérzékenyebb időszak a beteg számára, és változik-e az eltérések, infekciók gyakorisága a transzplantációtól eltelt időben? 30
4 Anyag, módszer, betegek 4.1 Betegek 4.1.1 A szerológiai vizsgálat betegei Szero-epidemiológiai vizsgálatunkhoz az adatgyűjtés 2001 és 2006 között történt, prospektív módon, keresztmetszeti (a transzplantáció időpontja) vizsgálatunkhoz. A transzplantáció előtt álló, uraemiás vesebetegeket vizsgáltuk veseriadó kapcsán. A recipiensek gyors, protokoll szerinti kivizsgálására akutan került sor, ekkor történt meg tájékozott belegyezés után a vérvétel is. A fenti időben a klinikán vizsgált 726 betegtől vett mintát elemeztük. 58,7% volt férfi, 41,3% nő, és 6,3% (46) gyermek (=18 évnél fiatalabb). Átlag életkoruk mindkét nemben 45,1 év (373, SD: + 14,65) volt. 4.1.2 Az endoszkópia betegei Az endoszkópos vizsgálatok összegzéséhez az 1994 és 2007 között elvégzett összes vizsgálat adatát feldolgoztam. Az adatgyűjtés prospektív módon történt jelen keresztmetszeti (az endoszkópia időpontja) elemzéshez. Ez idő alatt 2143 veseátültetés történt Budapesten. Összesen 787 vizsgálatot végeztünk szervátültetett betegen, ebből 672 EGD történt veseátültetés után, 439 különböző betegen, 543 esetben. Egy beteg többszöri kontrollját ugyanazon eltérés miatt egy esetnek tekintettem. Ugyanakkor, ha egy beteg teljesen más panasszal, más okból, esetleg évek múlva ismét endoszkópiára szorult, azt két különálló esetként értékeltem, és a következőkben ezen, 543-as értékkel számoltam. Gyomor-bél panaszok esetén felvilágosítás, és írásos beleegyezés után került sor az EGD-re. CMV ellenes profilaktikus kezelésben csak a magas rizikócsoportba tartozó pozitív donor-negatív recipiensek részesültek. A demográfiai adatokat a 2. táblázat mutatja. 2. táblázat EGD-n átesett betegek demográfiai adatai
nem
No.
%
életkor + SD
férfi
309
56,9
49,8+12,8 (18-78)
nő
234
43,1
49,1+12,8 (17-76)
31
4.2 Endoszkópia A felső pánendoszkópos vizsgálat (EGD) klinikánkon nem része a transzplantációhoz kapcsolódó pre- vagy postoperatív vizsgálati protokollnak. A vizsgálat kissé kellemetlen, drága, és lehet veszélye is. A perforáció kockázata 0.06%, azaz 0.6/1000 vizsgálat [198]. EGD-re csak panaszos beteg esetén, klinikai indikációval került sor, a beteg előzetes felvilágosítása,
és
írásos
beleegyezés
után.
A
vizsgálatokat
két
jártas
sebész-
gasztroenterológus szakorvos végezte, az előzetesen lefektetett protokollnak megfelelően. A vizsgálatnál rutinszerűen nem alkalmaztunk szedációt vagy narkózist, a garatban helyi érzéstelenítést adtunk. A vizsgálat során valamennyi észlelt eltérést dokumentáltunk, ha mód volt rá, fotóval és/vagy videóval is. Protokollunk szerint a nemzetközi ajánlásoknak megfelelően biopszia vétel történt minden alkalommal a gyomor antrumból (2 minta) és a corpusból (2 minta) [199, 200]. Ezen túlmenően azonban minden vizsgálat kapcsán a duodenumból (2 minta) is vettünk biopsziát, kifejezetten CMV-PCR meghatározásra. Kórosnak ítélt eltérés esetén az elváltozásból további célzott, alkalmasint sorozat biopszia vétel történt. A szövettani mintát részben szokványos hisztológiai (H&E, Giemsa) festésekkel vizsgálták a SE I. Kórbonctani Intézetében, részben ugyanitt CMV DNS kimutatás történt PCR módszerrel. Helicobacter pylori hordozónak tekintettem a beteget, ha a szövettani vizsgálat kimutatta a baktérium jelenlétét. A CMV jelenlétét a mucosaban a PCR vizsgálat pozitivitása esetén tekintettem igazoltnak. 2004-ig mind az antrumból, mind a corpusból további 1-1 mintát vettünk RUT céljából, amelyet a 2.3.4.2 fejezetben már említett irodalom alapján magas szenzitivitásúnak, és magas speicificitásúnak vártunk [145, 146]. Ez azonban csak savgátlásban nem részesülő betegek esetén igaz [147]. Gomba, soor jelenlétére a nagyon jellemző - és diagnosztikus értékű - multiplex fehéres plaque-ok és álhártya megjelenése [201] alapján gondoltunk, mintavételre, tenyésztésre csak néhány esetben került sor. A diagnózis helyességét utólag inkább a bevezetett kezelés hatásossága alapján lehetett megállapítani. Nem történt biopszia vétel vérzés miatt végzett sürgősségi vizsgálatok esetén, illetve ha a beteg acenokumarol/warfarin kezelésben részesült. A látott eltérések definiálásakor a nemzetközi ajánlásokhoz tartottuk magunkat, és jelen dolgozatban is ezeket használom. Ez különösen az endoszkópos eltérések leírásában fontos. Dolgozatomban makroszkópos eltérésnek neveztem az endoszkóppal („szabad szemmel”) látható eltéréseket, megkülönböztetendő a szövettani (mikroszkópos) eredményektől. 32
A gastrooesophagealis reflux betegség klinika fogalom, tulajdonképpen tünetcsoport. Adataink elemzésénél nem ezt, hanem az endoszkóppal is látható oesophagitist írtuk le és elemeztük, mint objektívabb, és reprodukálhatóan észlelt eltérést. Ennek megítélésére a Savary-Miller beosztást alkalmaztuk [202, 203, 204 , 205]. Gastritis-nek írtuk le a látott képet, ha a gyomor nyálkahártyán erythematosus-exsudativ elváltozásokat láttunk, a nyálkahártya kissé törékenyebb-sérülékenyebb, ödémás, foltosan erythemás, esetleg granularis jellegű volt. Duodenitist írtunk, ha a duodenum nyálkahártya erythematosus narancsvörös, a redők kiszélesedettek, pseudopolypoid formátumot mutattak, esetleg igen kifejezett lypmhatikus rajzolat volt látható. Gastro-duodenitist akkor leleteztünk, ha ezek együtt voltak jelen [199,200]. A szövettani értékelést és meghatározásokat a visszaérkezett leletek alapján dolgoztam fel. Sajnos ezek nem kis része meglehetősen sablonos értékelést tartalmazott.
4.3 Szerológia és HLA tipizálás A Helicobacter pylori szerológiai vizsgálatok a Semmelweis Egyetem Transzplantációs és Sebészeti Klinikájának laboratóriumában történtek. Ennek során a specifikus H. pylori IgG-t (Vidas, Biomérieux, Lyon, France) mértük. Ehhez enzim immunoassay metodikát alkalmaztunk, ahol a leolvasás fluoreszcens technikával történik (ELFA). A határértékek a gyártó által biztosított protokoll szerint: TV<0.75: negatív; 0.75
1.0: pozitív. A vizsgálat technikai kivitelezése is ezen laboratóriumi protokoll szerint történt. A HLA meghatározása az Országos Gyógyintézeti Központ Immungenetikai Részlegében történt. A vizsgálat időpontja minden beteg esetében a vesetranszplantációs várólistára helyezés ideje. A HLA-A, B és C meghatározása standard NIH microlymphocyta toxicitás módszerrel történt [206]. A HLA-DR és DQ meghatározása 2006 előtt szerológiai módszerrel, dúsított B-lymphocyta szuszpenzióban történt [207]. 2006 óta DNS alapú PCR-SSP metodikát alkalmaznak [208].
33
4.4 Szocio-ökonómiai felmérés 2004-ben (TUKEB,
Regionális
Kutatásetikai Bizottság, 23/2004.) az addigi szerológiai
vizsgálatok kiegészítéseképpen, és azzal párhuzamosan egy kérdőíves felmérést is végeztem. Ennek célja az volt, hogy a Helicobacter pylori és a betegek életkörülményei, szociálisgazdasági helyzete közötti összefüggést vizsgálja. A mintegy 300 kérdőívből végül is 160 volt jól beazonosítható, értékelhető, és a H.pylori szerológiai lelettel párosítható. Ezen betegek átlagéletkora 48+13,4 év volt, 60%-a volt férfi, 40% nő. A kérdőív (ld. Melléklet) 25 kérdést tartalmazott, ezek a család nagyságára, testvérek számára, a szülők és a beteg iskolai végzettségére, külön a gyermekkori és a jelenlegi a lakóhely jellegére (falu-kisvárosnagyváros, illetve kertes ház, szobaszám), állattartásra gyermekkorban, illetve jelenleg, alkoholfogyasztásra, dohányzásra, valamint korábbi emésztőszervi panaszokra, esetleg kezelésre (H.p. eradikáció) kérdeztek rá. A kérdésekre egyszerűen, a megfelelő négyzet bejelölésével, vagy a megfelelőnek gondolt válasz bekarikázásával lehetett válaszolni. A kérdőív kitöltésére a kontroll vizsgálatok kapcsán került sor.
4.5 Immunszupresszió Vizsgálatom során az endoszkópia időpontjában alkalmazott fenntartó immunszupressziós kezelést vettem tekintetbe. A leggyakrabban használt szerek a cyclosporin (CSA), tacrolimus (TAC), mycophenolate-mofetil (MMF), és szteroid (ST), amelyeket csaknem mindig kombinációban alkalmaztunk. Szteroidként prednisolont (P) vagy metilprednisolont (MP) adtunk. A jelenlegi protokoll szerint a szteroidokat naponta egyszer, csökkenő dózisban adjuk, a hosszú távú fenntartó adag 2,5-10 mg prednisolon (ekvivalens) között van. A CSA és az TAC adagját vérszint szerint állapítjuk meg, a céltartomány hosszú távon CSA esetén 150250 ng/ml, TAC esetén 8-12 mg/ml közötti, a közvetlen műtét utáni periódusban inkább a felső tartományhoz közel. Az MMF-t általában napi 2x1000 mg dózisban alkalmazzuk. Az endoszkópia időpontjában a betegek 67,9%-a kapott cyclosporint, 21,6%-a tacrolimust, 62,9%-a mycophenolatot, 9,3%-a azathioprint, 93,3%-a szteroidot (valamivel több, mint a fele prednisolont, a többiek metil-prednisolont). Elemzésem során ezeket a szereket, illetve ezek kombinációit vizsgáltam, uni-, és multivariáns elemzést is végezve. Néhány beteg nem mycophenolat-mofetilt, hanem mikofenolsavat kapott. Ha ezt is, és a prednisolon ↔ metilprednisolon különbözőségét is figyelembe venném, akkor összesen 44 féle, ezeket egy tekintet alá véve 30 féle immunszupresszív gyógyszerezést kellene vizsgálni a gyomortükrözésen átesett betegek között. A leggyakoribb kombinációk a CSA-MMF-ST 34
hármas, majd CSA-ST kettős, végül az TAC-MMF-ST hármas összeállítások voltak, ezek egymáshoz képesti arányát a 3. táblázat mutatja. Ezen kombinációk aránya az idők során változott természetesen. A mycophenolatot 1997-től, a tacrolimust 2002-től alkalmaztuk a napi klinikai rutinban (7. ábra). Az említettektől eltérő variációk használata a betegek 24,2%át érintette, de azok egyenkénti gyakorisága nem érte el az
5%-ot, így az
immunszupresszióval kapcsolatos analízisből ezt a heterogén csoportot kihagytam. Ezek között szerepeltek a további kettős kombinációk, sirolimus, everolimus, vagy azathioprin alapú kezelések, és a szteroid mentes összeállítások. 3. táblázat A 3 leggyakoribb immunszupressziós kombináció megoszlása az endoszkópia időpontjában
IS kombináció CSA-MMF-ST TAC-MMF-ST CSA-ST
51,2% 21,5% 27,3%
7. ábra IS kombinációk változása az idővel
4.6 Ulcus profilaxis Ulcus profilaxisban gyakorlatilag minden beteg (97,8%) részesül, erre vonatkozó egységes protokoll azonban nincs. Kezdetekben ez egyszerű alumínium- és/vagy magnézium-hidroxid tartalmú tabletta, vagy szuszpenzió volt. Ezek azonban éppen beszűkült vesefunkció esetén csak óvatosan alkalmazhatóak. A cimetidint 1976-ban, a ranitidint 1981-ben, az omeprazolt 35
1988-ban hozták először forgalomba, és ezek a szerek nagyon gyorsan bekerültek a fegyvertárba. Az endoszkópos vizsgálat előtt a savgátlásban részesülő betegek 56,2%-a H2RA, 43,8%-a pedig PPI szert kapott, a későbbiekben ezt az adatot használom az elemzéshez. A PPI szerek általános elterjedését követően a kétféle hatású szer használata az évek során hektikus ingadozásokkal bár, de nagyjából hasonló arányú maradt, tendenciózus eltérés nem észlelhető (8. ábra). Savgátló szerek használata 100%
80%
60% PPI
arány
H2RA 40%
20%
0% 1996
1997
1998
1999
2000
2001
2002
2003
2004
2005
2006
2007
év
8. ábra Savgátlás az évek során
E gyógyszercsoport tekintetében nincs különbség nemek (p=0,38), vagy életkor (p=0,34) szerint. Az egyes immunszupressziós csoportokba tartózó betegek ugyanolyan arányban részesültek H2RA vagy PPI alapú ulcus profilaxisban, p=0,26, (9. ábra).
100% 80% 60% arány
PPI 40%
H2RA
20% 0% CyA-MMF-ST
FK-MMF-ST
CyA-ST
IS csoportok, p=0,26
9. ábra Savgátlás az egyes IS csoportokban
36
A konkrét gyógyszer, de még hatóanyag választást is igen nagymértékben befolyásolta az aktuális hozzáférhetőség, rendelhetőség, és ár, így egységes gyakorlat sajnos nem alakult ki.
4.7 Műtéti technika A vese beültetése mára jól kidolgozott, rutin eljárással a fossa iliaca-ba, extraperitoneális behatolásból történik, ahol egymás közvetlen közelében találhatóak a szükséges ér és húgyuti képletek. Az ereket az arteria illetve vena iliaca-hoz vég-az oldalhoz varrjuk (10. ábra), a donor uretert pedig vagy a recipiens ureterhez ugyancsak vég-az oldalhoz, vagy közvetlenül a hólyagba szájaztatjuk (neocystostomia). A saját veséket nem távolítjuk el.
10. ábra Sematikus műtéti szituáció
4.8 Statisztikai módszerek A binomiális változókat Fisher-egzakt teszttel, több csoport esetén „2 by k” chi2 –teszttel elemeztem, és minden esetben a kétoldalas valószínűségi értéket adtam meg. A folytonos változókat az átlagérték és a standard deviáció megadásával jellemeztem, ha azok normál eloszlásúak. Nem normál eloszlás esetén, a medián értéket adtam meg, és a 25-75% kvartiliseket mutattam be. Nonparametrikus összehasonlításra a Mann-Whitney, vagy több csoport esetén a Kruskal-Wallis teszteket használtam. Uni- és multivariáns elemzést 37
végeztem. Az egyes HLA-allél előfordulásokat, és patológiás eltéréseket azok számával, és arányával mértem. A prediktív tényezőket logisztikus regresszióval azonosítottam, hatásukat az odds ratio (OR) megadásával számszerűsítettem. A p értékét minden esetben 0,05 alatt tekintettem szignifikánsnak. A számításokhoz a StatSoft, Inc. (2008). STATISTICA (data analysis software system), version 8.0. www.statsoft.com. programot használtam.
38
5 Eredmények 5.1 Szerológia és HLA 5.1.1 Helicobacter pylori szeroepidemiológia Az elvégzett 726 szerológiai vizsgálat eredménye 17 esetben (2,34%) kétes volt, ezeket kizártam a további analízisből. Az így maradó 709 vizsgálatból 350 esetben, 49,37%-ban volt az eredmény pozitív, 359 esetben 50,63%-ban negatív (11. ábra). H.p. gyakorisága
49%
51%
poz. neg.
11. ábra H.p. a teljes anyagban.
A vizsgálat teljes időtartama alatt azonban a H.p. gyakorisága évről évre csökkenő tendenciát mutatott. Az első évben, 2001-ben a pozitivitás aránya még 62,5% volt, 2006-ra ez 35%-ra csökkent (12. ábra). H.p. gyakoriság
%
100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0%
58
21
48
81
73
78 H.p. neg H.p. poz
109
35
2001
2002
74
47
2003
2004
43
42
2005
2006
évek
12. ábra H. pylori vizsgálatok száma, és eredménye évek szerint. A számok a darabszámot, az oszlopok az arányokat mutatják.
39
Igen jelentős eltérés mutatkozott korcsoportok szerint. Gyerekekben a H.p. fertőzöttség viszonylag ritka, kb. 13%, míg a 60 évnél idősebbek között aránya 60% feletti (13. ábra). H.p. gyakoriság 100% 80% 60%
123
41
183
62
45-60
60+
155 40
% 40%
neg poz
99
20% 6 0% -18
18-45
életkori csoportok
13. ábra H.pylori gyakorisága életkori csoportok szerint. A számok a darabszámot, az oszlopok az arányokat mutatják.
A H. pylori pozitív betegek átlagéletkora így jelentősen magasabb, mint a negatívaké, 48,9 (974, SD+11,74) versus 41,0 (3-71, SD+16,1), ami markánsan szignifikáns, p <0,0001. Különválasztva a felnőtteket, ugyanezek az értékek 49,5 illetve 44,6 évnek adódnak, ami szintén szignifikáns, p <0,001. Még a gyerekek között is idősebbek voltak a H.p. pozitívak, (14,3↔11,8 év), de ez statisztikailag nem volt jelentős, p=0,26. Megvizsgáltam, az évről évre kevesebb pozitív lelet hátterében nem az áll-e, hogy változott a vizsgált betegek koreloszlása. Az adatok azonban azt igazolták, hogy minden vizsgált évben, mind a pozitív, mind a negatív betegek életkora változatlan volt (14. ábra).
40
Életkor évek szerint 60,00
49,51 48,57 51,12 47,20 48,17 48,01 43,90 41,92 50,00 41,86 40,75 40,24 37,20 40,00
él et ko r 3 0 , 0 0 20,00
poz
10,00
neg
0,00 2001 2002 2003 2004 2005 2006
v iz sg ál at év e
14. ábra A vizsgált betegek életkora a vizsgálat éve és a H.pylori status szerint.
Minthogy minden évben nagyjából azonos korú betegek mintáit elemeztük, a jelenség hátterében más áll. A betegeket ezek után nem életkoruk, hanem öt éves csoportokban, születési idő szerint vizsgáltam. Ennek során meglehetősen egyértelmű tendencia bontakozott ki. Az idő előrehaladtával folyamatosan, és egyértelműen csökkent annak az esélye, hogy valaki H. pylorival fertőzött legyen (15. ábra). H.p. gyakorisága születési év szerint
H.p. gyakorisága születési év szerint 90,00%
100%
80,00%
28
70,00%
27 37
15 16
% 69
20%
21 13 8
1950
1960
1970
10,00%
2 3
0 1940
30,00% 20,00%
27 14
1930
40,00%
1980
1990
0,00%
0 0 0 2000
szül. év
20 05
33 51
0%
poz
73
poz
50,00%
19 95
27
neg
19 85
9
40%
8 4
60,00%
19 75
60%
38 28 17
19 65
49
19 55
31 49
19 35
80%
19 45
10
H.p. poz. aránya
2
szül. év.
15. ábra H.p. gyakorisága születési évek szerint. A számok a darabszámot, az oszlopok az arányokat mutatják.
Ez azt jelenti, hogy az évről évre csökkenő számban észlelt szeropozitivitás hátterében a kohorsz hatás érvényesül. A II. Világháború előtt-alatt született nemzedékben a H.p. előfordulása még 70-80%, míg az ezredforduló óta született, nálunk vizsgált néhány gyermek esetében egyáltalán nem fordult elő. 41
5.1.2 A szocio-ökonómiai felmérés eredményei Az első körülmény, amit vizsgáltam, a család nagysága volt. Ezt a testvérek számával, illetve az együtt élő családtagok számával reprezentáltam. A H.p. negatívok 2,04-en, a pozitívok 2,21-en voltak a családban, a testvéreikkel együtt. A kis családban (4, vagy kevesebb családtag) nevelkedettek között 51 % volt a H.p. előfordulása, míg a nagycsaládból (5, vagy több tag) érkezettek között 58%, p=0,74. Az iskolai végzettséget mind a szülőkre, mind a betegekre vonatkozóan kérdeztem, általános, közép, és felsőfokú kategóriákba sorolva. Betegeink szüleinek iskolai végzettségének emelkedésével mutatkozik némi csökkenő trend betegeink H.p. pozitivitásában, de a különbség egyáltalán nem szignifikáns, p=0,12, maga a trend pedig annak határán áll, p=0,054, (16. ábra).
100% 80%
38
45 64
60%
H.p. neg.
40%
H.p. poz.
62 20%
55 36
0% 8 oszt
közép
felső
16. ábra A szülők iskolai végzettsége a gyermekük (betegünk) H.p. statusa szerint
A betegeink saját iskolai végzettsége még ennyi eltérést sem mutat, a pozitivitás aránya az iskolai végzettség emelkedő rendjében 60%, 53,8%, 55,6%, p=0,74. Következő vizsgált szempont a lakóhely volt, ugyancsak elkülönítve a gyermekkori, és a jelenlegi lakóhelyet. Itt négy kategóriát különítettem el némiképpen önkényesen, falu, kisváros, nagyváros (jellemzően megyeszékhely), és Budapest. A gyermekkori lakóhely függvényében a H.p. átfertőzöttséget a 17. ábra, a jelenkori lakóhely szerint a 18. ábra mutatja, láthatóan nincs érdemi különbség az egyes településtípusok között, p=0,96 illetve p=0,59.
42
100% 80%
44
41
40
56
59
60
46
60% H.p. neg.
40% 20%
54
H.p. poz.
0%
17. ábra Gyermekkori lakóhely, és H.p. infekció
100% 80%
51
39
36
43
49
61
64
57
60% 40% 20%
H.p. neg. H.p. poz.
0%
18. ábra Jelenkori lakóhely és H.p. infekció
Ezeken túlmenően rákérdeztem a vezetékes víz, csatornázottság meglétére, állattartásra, kert létére, illetve udvari, vagy vízöblítéses WC használatra, továbbá alkoholfogyasztásra, és dohányzásra. Az eredményeket a 4. táblázat tartalmazza. Az adatokból jól látható, hogy ezek a fajta életkörülmények betegeink között egyáltalán nem befolyásolták a Helicobacter pylorival történő átfertőződést.
43
4. táblázat H.pylori prevalencia aránya az egyes körülmények esetén
igen nem p Vezetékes víz
55
49
0,61
csatorna
62
53
0,32
Házi állat
60
53
0,44
kert igen
58
57
0,99
Alkohol igen
67
53
0,13
Dohányzás igen 52
58
0,55
5.1.3 A HLA eloszlás A HLA analízishez valamennyi vizsgált allélt elemeztem. Ezek megoszlását mutatják az alábbi ábrák, a H.p. szerológia eredményének figyelembe vételével (19. ábra, 20. ábra, 21. ábra, 22. ábra és 23. ábra). Ezeken jól látható, hogy csaknem valamennyi vizsgált allél esetén a H.pylori pozitív-negatív esetek aránya lényegében megegyezik. Minden szemmel látható eltérés esetén elvégeztem a statisztikai elemzéseket. A 22. ábra és 23. ábraán eltérő színezés jelzi azt a DR12, DR16 illetve DQ1 locust, amelyek esetén a statisztikai számítások első megközelítésben szignifikáns különbséget igazoltak.
44
HLA A 200
2
180
2
Hp. Poz. H.p. neg
160 140 120 darab 100
1
3
1
80
3
19 9 10 10 9
19
24
1111
60
24
40
26
25 25
20
26 2828
31
29 3030 31 29
23 23
32 32 33 33
0 1 2 3 9 10 11 19 23 24 25 26 28 29 30 31 32 33 allélek
19. ábra HLA-A allélek előfordulása
HLA-B
H.p.poz. H.p. neg.
90 80 70 60 50 darab 40 30 20 10 0 5
7
8 12 13 14 15 16 17 18 21 22 27 29 35 37 38 39 40 41 44 45 47 48 49 50 51 52 55 56 57 58 61 62 63 65 68 73 77
allélek
20. ábra HLA-B allélek előfordulása
45
HLA-C 140 120 100 darab
80 60
H.p. poz
40
H.p. neg
20 0 1
2
3
4 5 allélek
6
7
8
21. ábra HLA-C allélek előfordulása
HLA-DR
H.p. poz H.p. neg
140 120 100 80 darab 60 40 20 0
37 26
23 9
1
2
3
4
5
6
7
8
9 10 11 12 13 14 15 16 17
allélek
22. ábra HLA-DR előfordulása
46
HLA-DQ 250 200 darab
150 100
H.p. poz
50
H.p. neg
0 1
2
3
4
5 6 allélek
7
8
9
23. ábra HLA-DQ előfordulása
Az 5. táblázat tartalmazza a vizsgált HLA-DR allélek számát, és arányát a Helicobacter pylori szerológia szerint. A DR 12 egy viszonylag ritka allél, összesen 37 esetben, 5,1%-ban lehetett kimutatni a jelenlétét, ezen belül azonban a H.p. előfordulása jelentősen eltért. A 37 DR12 hordozóból 27-en bizonyultak H.p. pozitívnak, és csak 10-en negatívnak, p=0,0037. A DR12 hordozók esetén H.pylori jelenlétének valószínűsége OR: 2.91 (1.34–6.85 CI:95%). Hasonló eredményt adott a HLA-DR16 elemzése. Ez valamelyest gyakoribb, 62 esetben, 8,54%-ban volt jelen. Közülük 39, 62,9% volt H.p. pozitív, és 23 (37.1%) negatív. Ez a különbség is szignifikáns, p=0.033, azaz a H.p. fertőzés rizikóját 1.73-szorosára (1.06–2.83 CI:95%) növeli.
47
5. táblázat HLA-DR allélek száma és aránya
HLA-DR
H.pylori poz.
H.pylori neg.
P
allél
No.
%
No.
%
1
81
23,1%
101
28,1%
n.s.
2
99
28,3%
89
24,8%
n.s.
3
69
19,7%
73
20,3%
n.s.
4
71
20,3%
87
24,2%
n.s.
5
137
39,1%
127
35,4%
n.s.
6
117
33,4%
102
28,4%
n.s.
7
75
21,4%
84
23,4%
n.s.
8
12
3,4%
22
6,1%
n.s.
9
7
2,0%
2
0,6%
n.s.
10
8
2,3%
5
1,4%
n.s.
11
106
30,3%
105
29,2%
n.s.
12
27
7,7%
10
2,8%
0,0037
13
68
19,4%
67
18,7%
n.s.
14
39
11,1%
29
8,1%
n.s.
15
52
14,9%
49
13,6%
n.s.
16
39
11,1%
23
6,4%
0,033
17
3
0,9%
8
2,2%
n.s.
Az 6. táblázat tartalmazza a vizsgált HLA-DQ allélek számát, és arányát a Helicobacter pylori szerológia szerint. A DQ1-es allél az előzőeknél sokkal gyakoribb, a betegek 55,6%-ában 48
kimutatható volt. Ilyen nagy szám mellett a látszólag kis különbség is statisztikailag szignifikánsnak (p=0,0287) bizonyult, amennyiben a többi alléltól függetlenül vizsgáltam. 6. táblázat HLA-DQ allélek száma és aránya
HLA-DQ
H.pylori poz.
H.pylori neg.
P
allél
No.
%
No.
%
1
209
59,7%
185
51,5%
0,0287
2
123
35,1%
131
36,5%
n.s.
3
210
60,0%
202
56,3%
n.s
4
14
4,0%
15
4,2%
n.s.
5
17
4,9%
21
5,8%
n.s.
6
6
1,7%
15
4,2%
n.s
7
95
27,1%
93
25,9%
n.s.
8
38
10,9%
33
9,2%
n.s.
9
4
1,1%
2
0,6%
n.s.
Ezt követően megvizsgáltam, van-e jelentősége az allélok együttes előfordulásának. A DR12 és a DR16 együttesen nem fordult elő. A DQ1 hordozókból leválasztva azokat, akik DR12-t, vagy DR16-ot hordoznak, eltűnt a H.p. pozitív és negatív csoportok közötti különbség (7. táblázat).
49
7. táblázat DQ1 és H.p. összefüggése
HLA allélek
DQ1
van,
H.pylori poz.
H.pylori neg.
Db.
%
Db.
%
de 188
53,7
168
46,79
P
0,07
DR12 nincs DQ1
van,
DR16 nincs
de 173
49,42% 155
43,17% 0,09
Mint az előzőekben (5.1.1 fejezet, 13. ábra) szó volt róla, a H.pylori szeropozitivitásban életkor szerint szignifikáns eltérés volt észlelhető. Ennek esetleges zavaró hatását kiküszöbölendő, megvizsgáltam az egyes allélek hordozóinak életkorát. Meglepetésre kitűnt, hogy a vizsgált 46 gyermek egyike sem hordozza a DR16-t, így DR16 hordozók, illetve nem hordozók között az átlagéletkor jelentős különbséget mutat (8. táblázat). Ennek a furcsa koreloszlásnak sem az oka, sem a jelentősége nem ismert számomra. Ez azt jelenti, hogy nem állapítható meg biztonsággal, hogy az életkor, avagy a DR16 jelenléte van-e összefüggésben az észlelt több H.pylori pozitivitással. 8. táblázat Életkor az egyes allélek jelenléte szerint
Jelen van
Nincs jelen
P
HLA-DR12
47,9
44,7
0,25
HLA-DR16
48,9
44,5
0,047
HLA-DQ1
45,4
44,3
0,56
Elképzelhető, hogy a DQ1 jelenléte erősíti a DR12 illetve DR16 hatását, de önálló rizikótényezőként nem vehető számításba. Ezen adatsorok alapján mind a DR16, mind a DQ1 jelenlétét kizártam, mint a H.pylori iránti fogékonysággal összefüggésbe hozható tényezőt. Ahhoz, hogy ezeket az uraemiás betegekben szerzett adatokat értékelhessük, összevetettem a hazai átlagpopuláció ismert adataival. Erről sajnos nincs hozzáférhető idézhető publikáció, ezek az adatok személyes közlés után ismertek, részint a transzplantációs, részint pedig a 50
csontvelő regiszter donor adataiból [Országos Gyógyintézeti Központ, Immungenetikai Részleg, Magyar Csontvelődonor Regiszter, 1113 Budapest, Diószegi u. 64. www.csvdonor.hu
]. E szerint a HLA-DR12
gyakorisága a népességben 3,76%, ami nem tér el szignifikánsan (p=0,13) az uraemiás betegek említett 5,1%-os gyakoriságától. A HLA-DR16 populációs gyakorisága 10,52%, az anyagomban észlelt frekvencia 8,54%, ez a különbség sem szignifikáns (p=0,23). Ezzel szemben a HLA-DQ1 általános gyakorisága 64,3% az általunk észlelt 55,6%-al szemben, és ez jelentős eltérés, p<0,05 [209].
5.2 Endoszkópia A Transzplantációs Klinikán az elmúlt csaknem 15 évben az évente elvégzett veseátültetések átlagos száma 153 volt, némi ingadozással, de stabil trendet mutatva. A transzplantált betegek javára végzett endoszkópos vizsgálatok számának évi átlaga 56 volt ugyanebben a periódusban, azonban enyhén növekvő tendenciát mutat (24. ábra). Az ábrán érzékelhető, hogy a vizsgálatok számának alakulása némi késéssel, de követi a transzplantációk számának alakulását. Az összesített adatok a 4.1.2 fejezetben szerepelnek. Tx és EGD száma
Vesetransz plantációk száma
200 180
Endoscopiá k száma
160 140
darab
120 100
Lineáris (Vesetrans zplantációk száma)
80 60 40
Lineáris (Endoscopi ák száma)
20 0 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 évek
24. ábra A veseátültetések, illetve az endoszkópiák száma évente, trendvonallal
5.2.1 Indikáció Az endoszkópos vizsgálat leggyakoribb indikációi a fájdalom, a dyspepsia, az anemizálódás, és a vérzés voltak. Fájdalom gyűjtőcsoportba soroltam gyomorégés, maró savasság, a nehezen fordítható „heartburn” jellegű panaszokat, epigasztriális fájdalmat. Dyspepsia besorolást kaptak az étvágytalanság, hányinger, bizonytalan hasi diszkomfort érzet jellegű panaszok. 51
Anemizálódás alatt a vérképben észlelt változást értettem, vérzés alatt pedig a látható vérzés mellett a széklet vérteszt pozitivitást is. A leggyakoribb indikációkat a 9. táblázat sorolja fel. Ezeken kívül számtalan nem besorolható, vagy „ad-hoc” jellegű ok is adódott a vizsgálatra, mint ismeretlen láz, sárgaság, PEG képzés, ételelakadás, recurraló pancreatitis, portalis hypertensio. 9. táblázat Az EGD leggyakoribb indikációi
Fájdalom
46,2 %
Dyspepsia
23,2 %
Vérzés
18,4 %
Anemizálódás
10,7 %
Fogyás
8,1 %
Tumor keresés
3,3 %
Kontroll, egyéb
10 %
5.2.2 Endoszkópos eltérések Endoszkópos eltérés alatt itt most a vizsgálat során, szabad szemmel látható elváltozásokat értem, ld. 4.2 fejezet. Ezeket a 10. táblázat tartalmazza. Alig 16% azon betegeink
aránya, akiknél
semmilyen
makroszkóposan észlelhető eltérést nem lehetett leírni, a többieknél átlagosan 1,53 db elváltozás észlelhető. A leggyakoribb valamilyen gyulladásos jellegű nyálkahártya eltérés volt, de szép számmal észleltünk oesophagitist, illetve erosiv-ulcerativ elváltozásokat.
52
10. táblázat Endoszkópos eltérések
Inflammatio
46,7%
Oesophagitis
24,9%
Ulcus
16,9%
Erosio
14,8%
Varix
3,8%
Polypoid laesio
2,9%
Negatív
16,2%
A 92 fekély beteg kapcsán 52 esetben (56,5%) gyomor, 33 esetben (35,8%) nyombél és 7 esetben (7,6%) mindkét féle ulcust észleltük. 27 fekélybetegség, azaz az összes fekély 24,8%a az első három hónapban lépett fel. A fekélybetegség megjelenésének időbeli eloszlására az 5.2.8 fejezetben még részletesen visszatérek. Öt esetben gyanakodtunk malignus betegségre, ebből három igazolódott: két adenocarcinoma, és egy MALT-lymphoma. Összességében 6 malignitást fedeztünk fel, a másik 3 esetben az előzetes vélemény polyp, vagy fekély volt, ld.5.2.3 fejezet . További néhány esetben ritkább eltéréseket is találtunk: duodenum diverticulum, angiectasia a nyálkahártyán, ami Kaposisarcoma gyanúját keltette, Mallory-Weiss szindróma, postoperatív státusz, behelyeztünk néhány PEG-et és megoldottuk a nyelőcsőben történt ételelakadást.
5.2.3 Hisztológia Összesen 481 szövettani vizsgálat történt. Ezek 84,6%-ában valamilyen szövettani eltérést jeleztek a pathológus vizsgálók. A betegek 76,9%-ában írtak le valamilyen gyulladásos komponenst a biopsziában. A leletek 41%-ában “aspecifikus gastritis és/vagy duodenitis” szerepelt. Ha a Helicobacter pylori vagy a CMV jelenléte igazolható volt, akkor H. plyori illetve CMV asszociált gastritis/duodenitis volt a diagnózis. Metaplasia 10, (2,2%), atrophia 5
53
(1,03%), malignitás pedig 6 beteg esetén (1,2%) szerepelt a diagnózisban ; 3 adenocarcinoma, 2 carcinoid, 1 MALT-lymphoma. 5.2.4 Infekció 5.2.4.1 Helicobacter pylori 62 betegben, (11,4%) a H.pylori status nem volt megállapítható. Ezen betegek vizsgálata általában akutan, pl. vérzés, vagy más nehezített klinikai körülmények között történt. Az értékelhető 481 lelet közül 101-ben, azaz 20,9%-ban volt igazolható szövettanilag a Helicobacter pylori jelenléte. A H.pylori pozitív és negatív betegek életkora, ellentétben a szerológiai vizsgálatnál tapasztalttal, nem tért el egymástól, a pozitívak kora 50,5+10,4, a negatívaké 49,2+13,3 p=0,53. A nemek között nem volt különbség, p=1,0. 246 betegen végeztük el a RUT-t is, az eredményeket a 11. táblázat tartalmazza. Ezen adatok alapján bár a RUT specificitása kimagasló (98,45%), szenzitivitása azonban igen alacsonynak (38,5%) bizonyult. Emiatt gyakorlatunkban ezzel a teszttel felhagytunk. 11. táblázat H.pylori szövettan és RUT
Szövettan poz. Szövettan neg. RUT poz. 20
3
RUT neg. 32
191
A várakozásokkal ellentétben, a H.pylori jelenléte nem befolyásolta a fekélyek létrejöttét. A pozitív csoportból 20, a negatív csoportból 57 betegnek lett fekélye, p=0,28. Vice versa, csak a fekélybetegek 26%-a bizonyult H.pylori pozitívnak (12. táblázat). 12. táblázat Helicobacter és CMV előfordulása ulcusos betegek között
ulc. duod. ulc. ventr. Mindkettő Bármilyen fekély
H.p. poz. 4 (17%) 16 (33,3%) 0 20 (26%)
H.p. neg. 19 (83%) 32 (66,6%) 6 57 (74%)
CMV poz. 8 (50%) 19 (59%) 3 (60%) 30 (57%)
CMV neg. 8 (50%) 13 (41%) 2 (40%) 23 (43%)
A Helicobacter pylori a többi makroszkópos eltéréssel, sőt szövettanilag igazolt metaplasiaval, vagy atrophiával sem mutatott kapcsolatot (13. táblázat). 54
13. táblázat H.pylori és a pathológiás jelenségek
H.p. poz.
H.p. neg.
P
oesophagitis
26 (19,8%)
105 (80,2%)
0,8
Erosio
11 (16,7%)
55 (83,3%)
0,41
Inflammatio
51 (22,2%)
179(77,8%)
0,57
Metaplasia
2
12
0,74
Atrophia
0
5
0,58
(makroszk.)
5.2.4.2 Cytomegalovírus A Cytomegalovírus jelenlétét 309 betegben tudtuk megvizsgálni. Közülük 53,4% bizonyult PCR pozitívnak, 46,6% negatívnak. Életkori különbség nem volt, az átlagéletkor 50,2 +13,04 illetve 49,4+13,4 p=0,63, és nem volt különbség a nemek között sem, p=0,56. A CMV jelenléte sem mutatott statisztikai összefüggést sem fekélybetegséggel, sem más kimutatható eltéréssel. A 135 CMV-PCR pozitív betegből 30-nak, míg a 123 negatívból 23-nak volt fekélye, p=0,65, és vice versa, a fekélybetegek 57%-a volt CMV pozitív, ami csaknem megegyezik a teljes beteganyagban észlelt gyakorisággal (12. táblázat). Oesophagitis, erosiv nyálkahártya laesio, inflammatio, metaplasia és atrophia sem volt összefüggésbe hozható a CMV jelenlétével a duodenum és/vagy gyomornyálkahártyában (14. táblázat).
55
14. táblázat CMV és a pathológiás jelek
CMV poz. CMV. neg. P oesophagitis 44(54,3%) 37(45,7%)
0,89
Erosio
28(58,3%) 20(41,7%)
0,52
Inflammatio 68(54,2%) 62(45,8%)
0,81
Metaplasia
6
2
0,29
Atrophia
3
0
0,25
Külön is megvizsgáltam, hogy a Helicobacter pylori és a Cytomegalovírus között van-e bármilyen összefüggés. Adataim szerint a két kórokozó jelenléte között nincs összefüggés, legalábbis statisztikai, p=1,0 (15. táblázat). 15. táblázat H. pylori és CMV együttes előfordulása
Cytomegalovírus H.pylori
Jelen van
Nincs jelen
Jelen van
32(54,2%)
27(45,8%)
Nincs jelen
133(53,2%)
117(46,8%)
Ennek a két kórokozónak az együttes jelenléte sem fokozta sem az erosiv eltérések, sem az ulcusok előfordulását. Összehasonlítva a „mindkettő jelen van” csoportot az „egyik sincs jelen” csoporttal, sem az erosiok, sem az ulceratio gyakorisága nem különbözött, p erosio=0,59, pulcus=0,13. 5.2.4.3 Soor Mycosist, elsősorban soor oesophagei-t, a betegek 11,2%-ában észleltünk. Megjelenése nem mutat sem életkori (p=0,93), sem nemi (p=0,18) különbséget. Nyelőcső fekély kialakulásában azonban fontos tényező, a relatív rizikó OR: 2,57 (1,19-4,85 CI:95%). A 61 soor-ban szenvedő beteg közül 6-nak, míg a többiek között 16-nak alakult ki fekélyesedés a nyelőcsőben, p=0,028. A gombás fertőzésnek nincs hasonló hatása a gyomor, vagy nyombél 56
fekélyre, p=0,47. A gomba megjelenése befolyásolta a transzplantáció és endoszkópia között eltelt időt is, korai vizsgálatra késztette a beteget és kezelőorvosát egyaránt, ld.5.2.8 fejezet. 5.2.5 Az immunszupresszió hatása Összehasonlítottam a fő immunszupressziós csoportokat a fontosabb diagnózisok, illetve infekciók szempontjából (16. táblázat). Az ebben felsorol negatív lelet, makroszkópos inflammatio, fekély, oesophagitis, és H.pylori jelenléte szempontjából a csoportok között nem volt szignifikáns a különbség, a p értékei rendre: p=0,53, p=0,15, p=0,77, p=0,46, p=0,45. Multivariáns elemzéssel az egyes szereket egyesével is elemeztem, ezen diagnózisok tekintetében nincs különbség közöttük. 16. táblázat Eltérések az IS csoportok szerint
CSA-ST
CSA-MMF-ST
TAC-MMFST
Negatív
12,0%
13,9%
17,9%
Inflammatio
51,0%
50,5%
38,5%
Ulcus
19,0%
16,1%
15,4%
Oesophagitis
26,0%
24,7%
32,0%
H.pylori
24,7%
23,9%
17,3%
Ezekkel ellentétben szignifikáns eltérés mutatkozott az erosiok, és a CMV pozitivitás gyakoriságában, ezeket a 17. táblázatban mutatom be. 17. táblázat Immunszupressziós kombinációk, erosio és CMV
Immunszupresszió
Erosio
CSA-ST
15,9 %
CMV pozitivitás 31,1%
CSA-MMF-ST
18,4%
57,8%
TAC-MMF-ST
24,4%
66,1%
Erosio
a
tacrolimus
alapú
hármas
kombinációban
részesülőkben
volt
észlelhető
leggyakrabban, ezen betegek majdnem egy negyede szenvedett tőle. A cyclosporin alapú 57
hármas kombináció esetén valamivel, kettős kombináció esetén pedig sokkal ritkább volt. A csoportok közötti különbség is (p=0,03), és az erosio növekvő gyakoriságának trendje is szignifikáns (p=0,01). Még tovább finomítva az elemzést, logisztikus regresszióval igazolható, hogy az MMF alkalmazása jelenti az erosio kockázati tényezőjét, OR:1,83 (1,023,3) p=0,043. A CMV előfordulásában a csoportok között markáns különbséget jelez a p=0,001. A csoportok közötti, növekvő gyakoriság trendje is szignifikáns, p=0,0006. A hármas kombinációk mindegyike esetén az emésztőtraktus nyálkahártyájában gyakoribb a cytomegalovírus. Logisztikus regresszióval igazolható, hogy a CMV jelenlétének kockázatát az MMF növeli, OR: 2,25 (1,34-3,79), p=0,002. A CMV és az erosio jelenléte azonban független egymástól (p=0,52), mint azt az 5.2.4.2 fejezetben és 14. táblázatban bemutattam. 5.2.6 A savgátlás hatása Mint a 4.6 fejezetben a ábrán bemutattam, az egyes immunszupressziós csoportok nem különböztek az alkalmazott savszekréció gátló szer szempontjából. Megvizsgáltam a gyakoribb endoszkópos indikációk, elváltozások és infekciók előfordulását a H2RA-t, illetve PPI profilaxisban részesülő csoportokban. 18. táblázat Panaszok és eltérések az AST csoportokban
H2RA
PPI
p
Fájdalom
48,6%
47,4%
0,90
Dyspepsia
25,3%
21,9%
0,56
Vérzés
15,1%
15,8%
0,86
Erosio
17,1%
14%
0,61
Oesophagitis
28,8%
36,1%
0,68
Ulcus
16,4%
10,5%
0,21
inflammatio
43,8%
43,9%
1,0
CMV
57,4%
57,1%
1,0
gomba
7,9%
13,7%
0,17
H.pylori poz.
22,6%
12,4%
0,045
58
A 18. táblázat adataiból jól látszik, hogy a savgátló szer fajtája nem befolyásolta sem a betegek panaszait, sem az észlelt eltéréseket, sem a candidiasis, vagy CMV előfordulását. Még az oesophagitis és a szövettanilag igazolható gyulladásos eltérésekben sem mutatható ki különbség. Szignifikáns eltérés kizárólag a Helicobacter pylori gyakoriságában mutatható ki, a PPI-t szedők között még annál is ritkább, mint egyébként. 5.2.7 A vesefunkció hatása Az endoszkópia időpontjában mért szérum kreatinin értékkel jellemeztem az aktuális vesefunkciót. A betegek többségének jó, vagy elfogadható volt a veseműködése (25. ábra), a kreatinin számtani átlaga 169, az eloszlást jobban jellemző medián értéke 137 μmol/l volt (értékek 60-700, SD: +103,5). kreatinin 35,0% 30,0%
betegek aránya
25,0% 20,0% 15,0% 10,0% 5,0% 0,0% <100
<150
<200
<250
<300
<400
<500
<600
600<
umol/l
25. ábra Kreatinin értékek eloszlása
A főbb immunszupressziós csoportok nem különböztek a kreatinin érték szerint, a medián értékek 130-150 µmol/l közöttiek voltak, p=0,52 (26. ábra).
59
Se-kreatinin IS csoportok szerint p = 0,5223 800 700 600
umol/l
500 400 300 200 130
130
CyA-MMF-ST
FK-MMF-ST
151
100 0 CyA-ST
IS coportok
Median 25%-75% Min-Max
26. ábra A kreatinin medián értéke az endoszkópia időpontjában, IS-csoportok szerint
Összehasonlítottam a vesefunkciót az anamnézisben megjelent fájdalom, dyspepsia, fogyás, anaemia szerint, majd a diagnózisban megjelölt ulcus, erosio, GERD szerint, végül az igazolt infekciókkal. Egyetlen egy esetben sem mutatkozott szignifikáns kapcsolat. Az eredményt a 19. táblázat tartalmazza. 19. táblázat Kreatinin medián értékei (µmol/l)
igen
nem
p
Anaemia
170
130
0,11
Dyspepsia
125
140
0,84
Fájdalom
130
138
0,49
Fogyás
186
130
0,19
Erosio
150
130
0,23
GERD
128
141
0,94
Ulcus
120
140
0,19
H.pylori
130
140
0,85
CMV
140
150
0,93
Candida
175
130
0,08
60
5.2.8 Az endoszkópia időpontja Érdekes eredményekkel szolgált az endoszkópia és a transzplantáció között eltelt idő vizsgálata. A transzplantáció, és az (első) endoszkópos vizsgálat között eltelt idő medián értéke 3,39 év, (számtani átlag 4,33 {SD +4,13}) 3 nap, és mintegy 19 év között szóródva. A betegek 27%-át (157) az első évben, ezen csoport 58,5%-át, vagyis az összes beteg 16,9%-át (92) az első három hónapban vizsgáltuk (27. ábra). Endoscopiák száma és aránya műtét után 180 160
157; 29%
Endoscopiák száma
140 120 100 80 60
55; 10% 47; 9% 45; 8%
40; 7%
40
37; 7%
32; 6% 33; 6% 26; 5%
20
15; 3%
15; 3% 13; 2% 4; 1%
0 1
2
3
4
5
6
7
8
9; 2% 2; 0%
4; 1%
4; 1%
1; 0%
4; 1%
9
Transzplantáció utáni évek
27. ábra EGD a transzplantáció utáni években
Az endoszkópos vizsgálatot indikáló anamnesztikus eltérések is különböző időpontban jelentkeznek a transzplantáció után. A fájdalom miatt vizsgált betegek medián értéke a transzplantáció után 2,71 év, míg a bármi más esetén ugyanez az érték 4,22 év, (p=0,00014). Anaemizálódás esetén ugyanezek az értékek 3,25, illetve 4,82 évnek adódtak, (p=0,04). Ez nem vonatkozik azonban a ténylegesen észlelt vérzés miatt vizsgáltakra, ahol ugyanezek az értékek 4,1 illetve 4,4 év, (p=0,27). Az fájdalom és anaemizálódás összehasonlítását mutatja a 28. ábra, ahol jól látszik, hogy a fájdalom inkább korai, az anaemia késői panasz, p=0,0026.
61
Anaemia vs. fájdalom p = 0,0026 20 18 16 14
Évek
12 10 8 6
4,8222
4 2,7194 2 0
Median 25%-75% Min-Max
fájdalom
anaemia Indikáció
28. ábra Fájdalom ↔ anaemia az EGD időpontja szerint
Leírt diagnózisaink közül sem az erosiv eltérések (p=0,09), sem az oesophagitis jelei (p=0,27), sem a gyulladásos jelek (p=0,12) megjelenése vagy elmaradása nem volt időhöz köthető. Egyedül a fekélybetegség megjelenése mutatott időben eltérő eloszlást. Mindössze 1,65 év a medián, ha találtunk, és 3,66, ha nem találtunk fekélyt, p= 0,0009 (29. ábra). Ulcus p = 0,0010 20 18 16 14
Évek
12 10 8 6 4
3,6667 1,6569
2
Median 25%-75% Min-Max
0 nincs
van ulcus van-e
29. ábra Ulcus és az EGD időpontja
62
Klinikailag jobban értelmezhető adat, hogy az első három hónapban a vizsgálatok 29,34%ában, az első évben 26,28%-ában, a későbbiekben pedig a vizsgálatok 12,9%-ban találtunk fekélyt, p=0,001. Az összesen talált 92 fekélyből 27, azaz 29,3% jelent meg az első három hónapban, 42, azaz 45,7% pedig az első évben, az összes többi nagyjából konstans arányban, a további években, ld. 30. ábra. Ulcus megjelenése
összes ulcus arányában
35,0% 30,0% 25,0% 20,0% 15,0% 10,0% 5,0%
14 15
12 13
9 10 11
8
7
6
5
4
3
2
1 1, 5
0 0, 25 0, 5 0, 75
0,0%
évek
30. ábra GI ulceratio aránya az észlelés ideje szerint
A leírt infekciós eltérések közül sem a Helicobacter pylori (p=0,09), sem a CMV (p=0,42) előfordulása nem mutatott időbeli különbözőséget. A 31. ábra a pozitív leletek arányát mutatja, időbeli trend vonallal együtt. Ezen látszik, hogy a CMV aránya egyáltalán nem változik az idővel, a H. pylori gyakorisága enyhe, de nem szignifikáns csökkenést mutat, ezekkel szemben az ulcusok aránya jelentősen csökkent.
63
ulcus H.p.
pozitív lelet aránya
CMV 70,0%
Lineáris (CMV)
60,0%
Lineáris (H.p.)
50,0%
Lineáris (ulcus)
40,0% 30,0% 20,0% 10,0% 0,0% 1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
évek
31. ábra H.p., CMV és ulcus előfordulása az időben
A gombás fertőzés megjelenése ezekkel szemben mutat időbeli változást (32. ábra). Mycosis jelenléte esetén 1,9, a nélkül 3,4 év volt az eltelt évek mediánja, p=0,016. Endoscopiáig eltelt idő p = 0,0169 20 18 16 14
évek
12 10 8 6 4
3,4417 1,9222
2
Median 25%-75% Min-Max
0 nincs
van Gomba
32. ábra Mycosis hatása az EGD időzítésére
A savgátló kezelés módja szerint vizsgálva az endoszkópia időpontját, láthatjuk, hogy H2RA alkalmazása esetén a medián 3,1 év, PPI alkalmazása esetén ez 4,0 év. A különbség közel van a határhoz, de nem szignifikáns, p=0,063 (33. ábra). Mégis, a H2RA-ban részesülőknek 64
csaknem 35%-a, míg a PPI-ban részesülőknek mintegy 25%-a szorult vizsgálatra az első évben (34. ábra). Savgátlás és az endoscopia időpontja p = 0,0634 20 18 16
Eltelt idő években
14 12 10 8 6 4,0181
4
3,1319
2 Median 25%-75% Min-Max
0 PPI
H2RA savgátló
33. ábra Savgátlás hatása az endoszkópia időpontjára
35,0%
Endoscopiák aránya
30,0% 25,0% 20,0%
H2RA
15,0%
PPI
10,0% 5,0% 0,0% 1
2
3
4
5
6
7
8
9 10 11 12 13 14 15
évek
34. ábra EGD eloszlása az adott AST szert szedők arányában
Hasonló eltérést észleltem az immunszupressziós csoportok között is. Hármas, azon belül is tacrolimus alapú kombináció alkalmazása esetén a medián érték alacsonyabb, mint a CSA-ST csoportban (35. ábra).
65
EGD ideje és az IS csoportok p = 0,0561 20 18 16
Tx-endo idő
14 12 10 8 6 4
3,9958 2,9931 1,6097
2
Median 25%-75% Min-Max
0 CyA-MMF-ST
FK-MMF-ST
CyA-ST
35. ábra EGD időpontja az IS csoportok szerint
Ennek oka az, hogy míg a CSA-ST kombinációt szedőknek csak 23,7%-a, a CSA-MMF-ST csoport 35,5%-a, az TAC-MMF-ST szedők 38,5%-a igényelt endoszkópiát az első évben (36. ábra). A különbég a statisztikai szignifikancia határán van, p=0,0561.
40,0% 35,0%
EGD aránya
30,0% 25,0%
CyA-ST
20,0%
FK-MMF-ST
15,0%
CyA-MMF-ST
10,0% 5,0% 0,0% 1
2
3
4
5
6
7
8
9 10 11 12 13 14 15
évek
36. ábra EGD évek szerinti eloszlása az adott IS kombinációt szedők százalékában
66
6 Megbeszélés A vesetranszplantáció mára a krónikus veseelégtelenségben szükséges vesepótló kezelések elfogadott, rutinszerűen alkalmazott módszere lett. Nem kérdéses a módszer biztonsága, és nem kérdéses, hogy a beteg számára ez adja nem csak a legjobb, hanem a leghosszabb életet is. Ma már a kutatások homlokterében a mellékhatások mérséklése, elkerülése áll. Ezek között kiemelkedő jelentőségűek a gasztrointesztinális panaszok, és komplikációk. Mint láttuk, ezek igen gyakoriak, a betegeknek legalább 20, de inkább 50-60%-át érintik. A kialakult GI szövődmények 10%-a tekinthető súlyosnak, amelyek 6-10%-a halálos kimenetelű. A GI mellékhatások igen nagy hányadát teszik ki a nem grafthoz kötött poszttranszplantációs szövődményeknek, és az összhalálozás 1-4%-áért felelősek. A súlyos GI szövődmények szignifikánsan rontják a betegtúlélést, a gyógyszer mellékhatásként fellépő panaszok pedig a vese graft túlélését. Ezek oka bizonyosan multifaktoriális, de az egyes tényezők pontos szerepe, aránya nem tisztázott. A Helicobacter pylori jelentőségének ismertté válásával kézenfekvő volt szerepét ebben a betegcsoportban is vizsgálni. A Helicobacter pylori újrafelfedezése és a gyomor-duodenum pathológiás folyamataiban való szerepének tisztázása mára tankönyvi alapvetéssé vált. Ezen munka jelentőségének elismerését a 2005-ben odaítélt orvosi Nobel-díj tetőzte be. A több tízezer közlemény ellenére bőséggel van még megválaszolatlan kérdés. A szakirodalomban számtalan, de egymásnak gyakran ellentmondó adat található a Helicobacter pylori előfordulásával kapcsolatban mind a krónikus veseelégtelen betegek, mind pedig a már vesetranszplantáción átesettek között. Az tisztázatlan helyzetnek több oka is van. Az egyik az lehet, hogy a közlemények más és más földrajzi, népességi környezetben készültek, így a H.pylori gyakorisága különbözhet. A másik ok lehet, hogy az idézett dolgozatok is nagy időbeli szóródással készültek. Mint láttuk, a H.p. gyakorisága az utóbbi 10-15 évben világszerte csökkenésnek indult, ez részben magyarázhatja az adatok a különbözőségét. Ezek választ adnak arra, hogy a különböző megfigyelések miért különböznek egymástól. Nem kaptunk azonban választ arra, hogy egyes publikációk szerint több, mások szerint kevesebb a H.pylori a vesebetegek között, mint a normál népességben. Ugyancsak zavaros a kép a transzplantált betegek között észlelt előfordulással kapcsolatban. Ezen zavarok egyik oka nyilvánvalóan az, hogy egyes közleményekben csak igen kevés betegről számolnak be, néha kitűnik, hogy a többszázas esetszám döntő többsége egészséges kontroll [38]. Nem egységesek a feltett kérdések sem, így a megválaszolásra is különböző módszerekkel került sor. Keverednek a transzplantáció előtti-utáni, illetve szerológiai és/vagy 67
endoszkópos vizsgálatok. Munkám során a szervtranszplantált betegek HLA, H.pylori szerológiai, és felső pánendoszkópos adatait prospektíven, rendszerezetten gyűjtöttem az elmúlt 15 év során. Az erre támaszkodó elemzések a szakirodalomban hozzáférhető legnagyobb adatbázis alapján készültek, így azok alkalmasak néhány függőben lévő kérdés megválaszolására. A szakirodalomban nagyszámú, vesetranszplantált betegre vonatkozó, konkrét endoszkópos adatokat tartalmazó közlemény egyáltalán nem található, így jelen dolgozatom a későbbiekben forrásmunkaként szolgálhat. A Célkitűzésekben (3. fejezet) megjelölt kérdésekre sikerült adatokkal is alátámasztható választ kapnom. 1. 709 értékelhető szerológiai vizsgálat alapján a teljes vizsgált populációban a Helicobacter pylori hordozás aránya 49,4% volt. A vizsgálat ideje 6 évet ölelt fel, és ezen idő alatt ez az arány folyamatosan változott, a kezdeti 65% gyakoriságról 35%-ra csökkenve. Jelentős különbség mutatkozott a korcsoportok szerint is, idősebbek között szignifikánsan gyakoribb volt. A részletes elemzés azonban felfedte, hogy a nem a betegek tényleges életkorának, hanem a születés idejének van jelentősége. A II. Világháború előtt született nemzedékben a H.p. gyakorisága eléri a 80%-ot, míg az általunk vizsgált néhány, 2000 után született gyermekben már nem fordult elő. Ez a 49%-os arány így a kohorsz hatást tükrözi. A szakirodalomban sajátunkon kívül csak egy olyan közlemény olvasható [78], amelyben hasonlóan nagy esetszám vizsgálatáról számolnak be. 2. Adatainkat összevetettem a hazai szero-epidemiológiai tanulmányokkal is. Ezekben is jól érzékelhető a H.pylori gyakoriságának csökkenése az idővel. Míg 1992-ben még 63% volt, ez 2005-2006-ra már 30%-ra csökkent, legalábbis Budapesten. A számok is, a tendencia is azonos az általunk, uraemiás betegek között megfigyelttel. A vesebetegek között a Helicobacter pylori előfordulása azonos az átlagos populációs értékkel, és körükben is megfigyelhető a világszerte is és itthon is észlelt fertőzés gyakoriságának csökkenő tendenciája. Ezen adatok és megfigyelések közlése munkám egyik fontos része, az adatbázis nagyságára támaszkodva ennek megfelelően foglaltunk állást az irodalomban zajló vitában. 3. A szerológiai adatgyűjtéssel párhuzamosan került sor egy kérdőíves, a betegek életkörülményeit firtató vizsgálatra. A kérdések azokra a tényezőkre összpontosítottak, amelyek gyanúba hozhatóak a H.pylori fertőzés létrejöttében. A megvizsgált tényezők egyike esetén sem mutatkozott szignifikáns összefüggés, ami az irodalmi kánont 68
illetően meglepetés. Tény azonban, hogy csak viszonylag csekélyszámú jól értékelhető kérdőív jutott vissza hozzám. 4. A HLA rendszer a kezdetektől az érdeklődés homlokterében áll, és várható, hogy a humángenetikai vizsgálatok a jövőben számtalan áttörést hoznak. Sok vizsgálat foglalkozik a HLA és a H.pylori kapcsolatával. Ezek azonban zömmel arra keresik a választ, hogy a fertőzött egyéneknek miért, illetve miért nem lesz valamilyen H.pylori asszociált szövődménye. Az eredmények különböző populációkban is különböznek egymástól. Nehézzé teszi az összehasonlítást a HLA meghatározásának módja, de még inkább a szintje. Az ismert HLA allélek száma is évről évre exponenciálisan nő. Saját vizsgálatomban a transzplantációs várólistára helyezés kapcsán elvégzett HLA meghatározást tudtam felhasználni. Ez a vizsgálat azonban az irodalomban hozzáférhető legnagyobb betegszámot ölelte fel. Ennek kapcsán kiderült, hogy a HLA-DR12-es, amely a DR5 splitje, szignifikáns rizikótényező a Helicobacter pylori iránti fogékonyság szempontjából. A DR 12 jelenléte a H.pylori fertőzés esélyét 2,91szorosára (1,34–6,85 CI:95%) növeli. Ez a megállapítás munkám egyik legfontosabb újdonsága, az irodalomban hasonló tartalmú közlés egyáltalán nem olvasható, munkacsoportunk publikációja az első. Korábban egyetlen, csak kínai nyelven [186] olvasható publikációban került szóba ez az allél, kevés betegen, pont ellentétes összefüggésben. A DR 12-es meglehetősen ritka, az átlagpopulációban 3,7%-ban [Országos Gyógyintézeti Központ, Immungenetikai Részleg, Magyar Csontvelődonor Regiszter, 1113 Budapest, Diószegi u. 64. www.csvdonor.hu
], anyagunkban 5,1%-ban fordult elő, ami nem
szignifikáns különbség. Ez a ritkaság is magyarázhatja, hogy a DR12-ről az irodalomban alig van említés. A DR12-ről egyéb betegségekkel kapcsolatban is csak néhány irodalmi hivatkozás férhető hozzá. Esetleg védene a rheumatoid arthritis ellen [210], ezzel szemben növelheti a spondylarthritis lehetőségét [211]. Segítheti a hepatitis
B-ből
történő
felépülést,
és
szerepe
lehet
Hashimoto-thyroiditis,
spondylarthritis ancylopoetica, lichen sclerosus kialakulásában [212, 213, 214, 215]. Figyelembe véve, hogy mind a H.pylori, mind a DR12 gyakorisága megegyezik a normál, és az általam vizsgált uraemiás betegcsoportban, elképzelhető, hogy az itt leírt összefüggés általánosítható a népesség teljes körére. A HLA és a H.pylori összevetése kapcsán további érdekes eredmények is születtek. Gyanúba keveredett a DR16-os is, mert más tényezők figyelmen kívül hagyásával úgy tűnt, hogy szintén kockázatnövelő hatása lehet. Ez azért is reálisnak látszott, mert a DR16-os szerepét számtalan, 69
immunológiai kórképben igazolva látják. A közleményekben szó esik a Chagas-kórról [216], a reumás láz okozta szívbetegségekről [217] kopaszságról [218], tuberculosisról [219], trachoma okozta vakságról [220]. Meglepetésre azonban ez az általunk vizsgált gyerekek között egyetlen esetben sem fordult elő, így DR16 hordozók, illetve nem hordozók között szignifikáns koreloszlásbeli különbség mutatkozott. Emiatt a H.pylori vonatkozásában nem tudtunk érdemi következtetést levonni. Ugyancsak figyelmet keltett a DQ1-es allél, azonban nem önállóan, hanem csak a DR12 vagy a DR16 jelenlétével együtt mutatkozik hatás a H.p. iránti fogékonyságban. Ráadásul kiderült, hogy az általam vizsgált uraemiás betegcsoportban szignifikánsan ritkább, mint a populációs átlag [209]. Ezeknek a furcsa eloszlásbeli különbségeknek a jelentősége számomra nem ismert, de további tanulmányozást érdemel. 5. 1994-2007 között 2143 veseátültetés történt. Ugyanezen idő alatt 439 fizikailag különböző személyen 543 elkülönülő esetben 672 gastroscopiát végeztünk. A transzplantációk számának évenkénti alakulása némi késéssel, de párhuzamosan követi a veseátültetések évenkénti számát. Ez azt jelenti, hogy a veseátültetett betegek endoszkópos vizsgálata iránt stabil, folyamatos igény van, és a betegek több mint 20%-a esik át ilyen vizsgálaton „poszttranszplantációs” élete során. Klinikánk gyakorlatában a vizsgálat iránti igény elsődlegesen a nephrológus gondozó orvos részéről merül fel. A leggyakoribb indikációk a fájdalom, dyspepsia, anaemizálódás, vérzés voltak. Érdekes különbség mutatkozott ezek időbeli felbukkanásában is. A fájdalom jellegzetesen korai tünet, a transzplantáció után hamar találkozhatunk vele. Az anaemizálódás ezzel szemben évekkel később lép fel, alkalmasint már a romló vesefunkció szövődményeként. Tünetmentes tumor, fekély azonban ilyenkor is megbújhat a háttérben. A vizsgálatok mintegy 84%-ában észleltünk klinikailag is szignifikáns eltérést. Ez az arány szignifikánsan (p<0,0001) magasabb az általános gasztroenterológiai beteganyagban tapasztaltnál, ahol mintegy 58% [19, 221]. Ez azt jelenti, hogy a veseátültetést követő gondozásban szükséges a megfelelő gasztroenterológiai háttér biztosítása is. Ezek a megállapítások munkám másik fontos újdonságát jelentik. 6. A leggyakoribb makroszkóposan is látható eltérés a gastro-duodenalis nyálkahártya markáns gyulladása volt, amit az esetek csaknem felében észleltünk. Ezen felül oesophagitissel, ulcussal, és erosiokkal találkoztunk gyakran. Ebből a csoportból mind jelentősége, mind gyakorisága miatt kiemelkedik a fekélybetegség. Az elvégzett 70
endoszkópiák csaknem 17%-ában találkoztunk vele. Ez az arány magasabb, mint az általános gasztroenterológiai gyakorlatban észlelt 8-10%-os gyakoriság [32, 33, 222, 223, 224, 225]. A különbség markánsan szignifikáns, p<0,0001. A veseátültetés ténye, mint prognosztikai faktor 1,69-szeres (1,32-2,15 CI 95%) kockázatot jelent fekélybetegség kialakulására. Transzplantált betegekre vonatkozó, hasonló adat nem olvasható az irodalomban. Az összes elvégzett transzplantációhoz képest az ulcusok gyakorisága anyagomban 4,2%, ami megfelel a 2.2.1 fejezetben említett, a finn csoport által észlelt 3,9%-os aránynak [15]. Feltételezhető ugyanakkor, hogy a kialakult fekélyek egy része nem is okoz panaszt, és felfedezetlen marad. Egyes vélemények szerint csak a betegek 39%-a panaszos, így az ulceratio ennél is sokkal gyakoribb lehet [34]. A fekélybetegség is korai elváltozás, azok majdnem 25%-a az első három hónapban alakult ki. Az endoszkópos kép alapján 5 esetben gyanakodtunk malignus betegségre, ebből három igazolódott a szövettani vizsgálat kapcsán. További három, előzetesen polypnak, vagy ulcusnak leírt eltérésről bizonyosodott be így a malignitás. A fekélybetegség gyakoriságára vonatkozó megállapítások munkám harmadik fontos újdonságának tekinthetők. 7. Részletesen elemeztem az immunszupressziós szerek hatását. Amennyiben figyelembe venném a prednisolonmethyl-prednisolon esetleges különbözőségét is, akkor betegeink között mintegy 40 féle különböző kombinációval kellene számolni. Az alkalmazott kezelés és kombináció betegenként is módosul időnként, ennek követése, és figyelembe vétele csaknem lehetetlen. Az elemzéshez ezért az endoszkópia időpontjában érvényes kezelést rögzítettem, és a három leggyakoribb, „alap” kombinációt vettem figyelembe. Ezek valamelyikében részesült a betegek 75,4%-a, míg a többi kombináció egyenkénti gyakorisága 5% alatt volt. A kombinációk alkalmazása az idővel persze változott, amint azt a ábrán bemutattam. A 3 csoportban markánsan különbözött az erosiok, illetve a CMV gyakorisága. Mindkét eltérés az TAC-MMF-ST csoportban volt szignifikánsan a leggyakoribb. Igazolható volt, hogy a mycophenolate okozza ezt a különbséget, a CMV és az erosiok között (sem) volt kapcsolat. Feltűnő volt, hogy a tacrolimust szedők között is gyakoribbak ezen eltérések, ennek ellenére az elvégzett logisztikus regresszió az TAC rizikót növelő hatását nem igazolta. 8. A Helicobacter pylori mindössze a betegek 20,9%-ában volt kimutatható szövettani vizsgálattal. Ez arány jóval alacsonyabb a várt értéknél, akármilyen szempontból is 71
vizsgáljuk. Mint szó volt róla (2.3.3 fejezet) a H.pylori lakossági előfordulása Magyarországon 30-60%, az utóbbi években erősen csökkenő tendenciával. Klinikánkon, nem publikált saját adataink szerint a nem transzplantált betegek endoszkópos vizsgálatainál 47%-ban észleltünk pozitivitást. Más vizsgálók adatait a 2.2.2.5.1 fejezetben bemutattam, ezek szerint transzplantáció után 40-70%-ban mutatták ki H. pylori jelenlétét. A leginkább mértékadó adat az ugyanerre a betegcsoportra vonatkozó saját szero-epidemiológiai vizsgálatunkból (5.1.1 fejezet) nyerhető, ahol 49%-os gyakoriságot észleltünk. Ezen adatok bármelyikéhez képest a különbség markánsan (p<0,0001) szignifikáns. A nemek között nem volt különbség. Eltérően azonban a szerológiai vizsgálattól, az endoszkópizált betegek esetében a H.pylori pozitív, és a H.pylori negatív közötti korkülönbség eltűnt, mind a két csoport életkora 49-50 év volt. Érdekes volt az is, hogy a H.pylori gyakorisága nem változott az idővel. A közvetlen transzplantáció után végzett vizsgálatok során észlelt gyakoriság, és az évekkel később észlelt gyakoriság között nem volt szignifikáns különbség. Ezek alapján az a legvalószínűbb, hogy a Helicobacter pylori eradikálódására a közvetlen postoperatív periódusban kerül sor, amikor rutinszerűen egyszerre alkalmazunk profilaktikus antibiotikum és savgátló kezelést. A H.pylori kimutatására egyértelműen a szövettani vizsgálatot tartom alkalmasnak. Ebben a betegcsoportban a gyakori GI panaszok miatt valamilyen AST kezelés alkalmazása folyamatosnak tekinthető, és ezt általában a közvetlen endoszkópia előtti napokban sem javasoljuk elhagyni. Ezért a RUT szenzitivitása mindössze 38%-nak bizonyult, ami azt jelenti, hogy csak pozitivitása esetén alkalmas terápiás döntéshozatalra, negatív esetben mindenképpen meg kell várni a szövettan eredményét. Ezért aztán adataim alapján munkacsoportunk felhagyott a módszer alkalmazásával. Talált makroszkópos eltéréseinket megvizsgáltam a H.pylori szempontjából is. Kitűnt, hogy egyetlen, megnevezett elváltozással sem volt kapcsolatba hozható, anyagunkban a H.pylori jelenléte nem jelentett fokozott kockázatot sem erosio, sem ulcus, sem más elváltozás kialakulására. A fekélybetegeknek mindössze 26%-a volt H.p. pozitív, ami lényegesen alacsonyabb az irodalomban elfogadott értékeknél. Ez természetesen nem kérdőjelezi meg a Helicobacter pylori jelentőségét. Azt azonban jelzi, hogy a H.pylori csak egy a GI rendszert károsító hatások közül, és ebben a speciális betegcsoportban több más, alkalmasint erősebb, vagy fontosabb tényező is jelen van. A cytomegalovírus jelenléte gyakori, több mint 50% ezen betegek gastroduodenalis mucosájában. Mint munkacsoportunk korábbi közleményében megállapítottuk, a vírus 72
puszta jelenléte nem feltétlenül jelent ok-okozati kapcsolatot is. Jelen vizsgálatomban sem derült ki semmilyen igazolható összefüggés a CMV jelenléte, és az egyes GI elváltozások között. Ezt igazolja az is, hogy a tünetek, panaszok nagy része konvencionális gasztroenterológiai kezelési módszerekkel megoldható, antivirális kezelésre a gyakorlatban csak igen ritkán van szükség. Jelen munkámban annyi új megállapítást tettem ezzel kapcsolatban, hogy a CMV és a H.pylori jelenléte független egymástól. Ezek az adatok munkám negyedik fontos megállapításait jelentik, és az adatbázis nagysága alapján alkalmasak irodalmi állásfoglalásra. 9. Klinikánkon általános az ulcus profilaxis alkalmazása, jelen anyagban mindössze a betegek 2 százaléka nem részesült AST kezelésben (4.6 fejezet). Az alkalmazott kezelés az elmúlt 15-16 évben meglehetősen hektikusan, és nem csak szigorúan vett orvosi szempontok szerint változott. A készítmény választást jelentősen befolyásolta az intézményben rendelkezésre álló szerek választéka, ezek rendelhetősége vagy nem rendelhetősége járóbetegnek, a rendelhetőség módja, jogcíme, ezzel az ár változása, stb. Mindez nem csak a konkrét hatóanyag, hanem gyakran a két nagy csoport, a H2RA és a PPI közötti választást is eldöntötte, és mindezekre a gasztroenterológusnak alig volt befolyása. Szerencsére a három legfontosabb IS csoportban a kétféle AST kezelés használata azonos volt, így lehetőség volt következtetések levonására. A profilaktikus alkalmazást illetően a protonpumpa gátló szerek nem igazolták fokozottabb hatékonyságukat. A két csoportban mind a fekélybetegség, mind az erosiok, sőt az oesophagitis, és a mucosa gyulladásos elváltozásai is azonos arányban jelentek meg. Egyetlen statisztikailag igazolható különbség a H.pylori előfordulásában volt, a PPI-t szedők között ritkább volt, azaz több betegből eradikálódott. Tény ugyanakkor, hogy míg a H2RA-t szedők 35%-a, addig a PPI-t szedőknek csak 25%-a esik át endoszkópián mindjárt ez első évben. Ez a különbség, bár nem éri el, közel van a statisztikai szignifikancia határához, így lehet, hogy klinikai jelentősége mégis van. Az is tény, hogy mindezen megfigyelések csak az endoszkóppal vizsgált betegekre vonatkoznak, és nincs adatunk arra, hogy melyik AST kezelés segítségével milyen eséllyel lehet azt elkerülni. 10. Mint láttuk (25. ábra), a transzplantált betegek vesefunkciója, amelyet jelen dolgozatban kizárólag a szérum kreatinin értékkel jellemeztem, általában jónak volt mondható. 200 µmol/l feletti értékkel csak kevés beteget vizsgáltunk. Ebben a tartományban nem találtunk összefüggést a kreatinin érték és a gasztrointesztinális 73
jelenségek között. A klinikai napi gyakorlatban sokszor gondoljuk, hogy a transzplantáció után több évvel, „anaemizálódás” indikációval kért vizsgálatokban a lassan romló vesefunkciónak lehet szerepe, ezt a mért kreatinin értékek nem igazolták. A vese egyes funkcióinak különböző időpontban bekövetkező károsodása, azok kölcsönhatása nem zárja ki fenti, klinikai megérzést, ennek elemzése azonban nem tárgya dolgozatomnak. 11. Az endoszkópos vizsgálatoknak időpontjának elemzése sok érdekes eredményt hozott. A legsérülékenyebb időszak az első év, azon belül különösen az első három hónap. A betegek 27%-át (157) az első évben, ezen csoport 58,5%-át, vagyis az összes beteg 16,9%-át (92) az első három hónapban vizsgáltuk. A jellemző panasz, és az endoszkópia indikációja ekkor a fájdalom. A makroszkópos diagnózisaink közül a fekélybetegség megjelenése jellegzetes és fontos időbeli eloszlást mutatott. Az ulcusok majdnem 30%-a az első három hónapban, több mint 45%-a az első évben alakul ki, a későbbi években ritkább, és aránya nagyjából állandó. Ennek megfelelően az endoszkópos vizsgálatok is gyakran fednek fel fekélybetegséget. Az első három hónapban a vizsgálatok több mint 29%-ában, az első évben több mint 26%-ában találkozunk ulceratioval. Ezt a statisztikailag is szignifikáns időbeli változást sem a Helicobacter pylori, sem a cytomegalovírus nem követi. Bár a gyomornyombélfekéllyel anyagunkban nem függ össze, az infekciós eltérések közül hasonló időbeli eloszlás a gombás fertőzésekkel kapcsolatban észlelhető. Ez is inkább a viszonylag korai posztoperatív időszakban jelenik meg, elsősorban oesophagealis candidiasis formájában, és szignifikáns gyakorisággal okoz nyelőcső ulceratiót. A H2RA profilaxisban részesülőknek 35%-a, míg a PPI kezelésben részesülőknek csak 25%-a igényelt endoszkópiát az első évben. A különbség a statisztikai szignifikancia határán van, ennek ellenére a klinikusban azt a gyanút kelti, hogy talán a PPI szerek mégiscsak jobban csökkentik a panaszokat. Ugyancsak különbség volt IS csoportok szerint. Ennek oka az, hogy míg a CSA-ST kombinációt szedőknek csak valamivel több, mint 23%-a, a CSA-MMF-ST csoportban a betegek 35%-a, az TAC-MMF-ST szedőknek pedig több mint 38%-a igényelt endoszkópiát az első évben (36. ábra). Az eredmény kísértetiesen hasonlít a savgátlók eredményeihez. A különbég a statisztikai szignifikancia határán van. Ennek ellenére összességében lehet klinikai jelentősége, hiszen ez az a csoport, amelyben a legtöbb az erosio, és a leggyakoribb a gastroduodenalis mucosa CMV infekciója is. 74
Röviden összefoglalva: Szerológiai vizsgálataim alapján megállapítottam, hogy az uraemiás betegek között a Helicobacter pylori gyakorisága összesítve 49%. Ez érték az utóbbi években folyamatosan csökken. Mind az észlelt prevalencia, mind ennek változása megfelel a teljes lakosságban észlelt értékeknek, és trendnek. Elsőként mutattam ki, hogy a HLA-DR 12-es allél növeli a Helicobacter plyori iránti fogékonyságot. Vesetranszplantáció utáni életük során a recipiensek csaknem 25%-ánál alakulnak ki olyan panaszok, amelyek alapján felső endoszkópos vizsgálat indikált. A vizsgálatok 84%-ban jól definiálható eltérés észlelhető. Kiemelkedően gyakori, csaknem 17% a fekélybetegség előfordulása, amely jellegzetes időbeli eloszlást is mutat. Mintegy 25% már az első három hónapban, kb. 45% az első évben alakul ki. A veseátültetés utáni állapot, a „status post transplantationem renis” önmagában 1,69-szeres kockázatot jelent a gastro-duodenalis ulcus szempontjából. A fekélybetegség fellépése azonban nem okolható egyetlen, konkrét okkal. Sem a Helicobacter pylori, sem más vizsgált tényező nem mutatott statisztikailag szignifikáns összefüggést az ulceratioval. Ez is azt támasztja alá, hogy az ulcus kialakulásában több, egymást „segítő” tényező játszik szerepet. Az alkalmazott gyógyszerek közül a mycophenolat mofetil alkalmazása mellett több erosiót láttunk. Ugyancsak gyakoribb volt a gastro-duodenalis mucosaban a CMV jelenléte. Ugyanakkor a profilaktikus célból alkalmazott savgátló hatású gyógyszerek két nagy csoportja, a hisztamin receptor antagonista, illetve protonpumpa gátló szerek között nem mutatkozott klinikailag is jelentős különbség. Gyakorlati javaslatok: Tudományos szempontból a Helicobacter pylori és a HLA-rendszer kapcsolatának további vizsgálata javasolt. Napi klinikai szempontból ennek a jelentősége még nem látható. A veseátültetés után, különösen az első évben, már enyhe, mérsékelt panaszok esetén is érdemes elvégezni felső emésztőtraktus endoszkópos vizsgálatát, mert igen nagy valószínűséggel kezelhető és kezelendő elváltozások igazolódhatnak. Szervátültetett beteg esetében számítani kell ritka, atípusos, vagy más betegcsoportban nem észlelt kórképekre, infekciókra is. A vizsgálatnak minden esetben kötelező eleme a szövettani mintavétel, lehetőleg CMV-PCR meghatározás is.
Ezek alapján a vizsgálat javasolt helyszíne 75
specializálódott centrum legyen. Rapid ureáz teszt végzését nem javaslom, mert ebben a betegcsoportban nem alkalmas terápiás döntéshozatalra. A nemzetközi gyakorlattal is megegyezően javaslom a profilaktikus savgátló kezelést. Erre a célra az anamnézise alapján nem veszélyeztetett betegek esetén a H2RA szerek alkalmazása is megfelelőnek látszik.
76
7 Összefoglalás-Summary A veseátültetés a XX. században a klinika rutin részévé vált, amelynek sikerét befolyásolják a mellékhatások. A betegek 20-60%-át érintik a gasztrointesztinális panaszok és tünetek, amelyek 10%-a súlyos, és ezek 6-10%-a halálos, ezzel a transzplantáció utáni összhalálozás 1-4%-áért felelősek. Enyhébb esetben is nő a graft elvesztésének kockázata, és szignifikánsan romlik a túlélés. 2001-2006 között 726 beteget felölelő szerológiai vizsgálatommal megállapítottam, hogy uraemiás betegek között a Helicobacter pylori prevalenciája összességében 49%, amely az utóbbi években csökken. Ez az érték, és a tendencia is azonos a népességben észlelttel, és a születés idejével függ össze. Elsőként írtam le, hogy a HLA-DR12 allélt hordozók kockázata 2,76-szoros a H. pylorival történő fertőződésre. 1994-2007 között 439 betegen, 543 esetben, 672 gastroscopiát végeztünk vesetranszplantáció után. A betegek 20-25%-ánál szükséges endoszkópos vizsgálat, 27%-nál az első évben, 17%nál már az első 3 hónapban; a vizsgálatok 84%-ában található klinikailag jelentős eltérés. Ezen adatokat elsőként határoztam meg. A betegek 17%-ánál volt észlelhető fekélybetegség, amelyek 29%-a az első három hónapban, 45%-a pedig az első évben alakult ki. A H.pylori gyakorisága transzplantáció után már csak 20%, valószínűleg a közvetlen perioperatív időszakban eradikálódik. Gyakori, és korán jelentkezik a nyelőcső candidiasisa. Az immunszupressziós szerek közül a mycophenolate mofetil hatására gyakoribbak az erosiok, és a mucosa CMV colonisatioja. Sem a H.pylori, sem a CMV nem mutatott összefüggést egyetlen GI elváltozással sem. A H2RA és PPI szerek között nem volt lényeges különbség profilaxis szempontjából. GI panaszos vesetranszplantált betegek esetén az endoszkópos vizsgálatot érdemes korán elvégezni, mert igen gyakran észlelhető kezelést igénylő, és kezelhető elváltozás.
77
Summary Peptic ulcer and related pathologies, such as gastritis and duodenitis, are known to occur with increased frequency (20–60%) and severity in chronic renal failure and in renal transplant recipients. The frequency of severe complications is about 10% and 10% of those might prove fatal. Gastrointestinal complications might play a role in the outcome of kidney transplantation, as they are associated with an increased risk of graft loss. Between 2001 and 2006, serologic testing for H. pylori revealed a 49.3% of positivity rate of uraemic recipients of subsequent kidney transplantation. H. pylori infection rate and its decrease with year of birth was the same in the uraemic patients and in the normal population. The carrier status of HLA-DR12 increases 2.76 fold the risk of H. pylori infection. My work is the first observation of any possible relationship between H. pylori and HLA-DR12. From 1994 to 2007, 672 upper GI endoscopies were done in 543 cases of 439 kidney transplant patients. 20-25% of all kidney recipients needed gastroscopy in their “posttransplant life”; the rate of clinically significant endoscopies findings was 84%. 17% of patients required the examination in the first three months, 27% of all patients required it in the first year. In 17% of cases ulcer was detected; 29.3% of ulcers developed in the first three months, 45% of them in the first year. The presence of Helicobacter pylori was verified in 20.9% and did not change in time, suggesting, that eradication happens at the early perioperativ period. MMF increased the risk of erosive lesions, and the risk of harbouring CMV in the gastro-duodenal mucosa, while H.pylori and CMV were not associated with any specific endoscopic findings. The rate of observed endoscopic alterations did not differ in the H2RA and in the PPI group, indicating the equivalence of these two groups of AST in this setting.
Adopting a low threshold for endoscopy in a specialised centre revealed very
frequent abnormalities that required medical intervention.
78
8 Melléklet Helicobacter pylori epidemiológiai felmérés recipiensek között 1. Név: 2. Lakcím: 3. Életkor:
Testsúly:
Magasság:
4. Transzplantáció időpontja: Gyermekkor, szülők: 5. Az ÖN SZÜLEINEK legmagasabb iskolai végzettsége: ○ általános iskolát nem fejezte be
○ 8 általános
középiskolai érettségi
○ felsőfokú
○ szakmunkásképző iskola
6. Testvérek száma 7. Az Ön gyermekkorában egy háztartásban élők száma: ○ 2-4 fős család
○ 5 vagy több fős család
8. Lakóhely gyerekkorban:
○ falu
○ kisváros
○nagyváros, megyeszékhely
○Budapest
9. Lakáskörülmények gyerekkorban : vezetékes ivóvíz:
○ igen
○ nem
szennyvíz csatorna
○ igen
○ nem
WC:
○ vízöblítéses
○ udvari
10. Kert gyerekkorban?:
○ igen
○ nem
11. Háziállat gyermekkorban?: ○ igen
○ nem
Jelen helyzet 12. Az ÖN legmagasabb iskolai végzettsége: ○ általános iskolát nem fejezte be ○ szakmunkásképző iskola
○ 8 általános
○ középiskolai érettségi
79
○ felsőfokú
○
13. Az Ön foglalkozásának típusa: ○ nyugdíjas
○ rokkant nyugdíjas ○ háztartásbeli
○ munkanélküli
○ alkalmazott ○ vállalkozó ○ segédmunkás ○ mezőgazdasági munkás
○ tanuló/diák
○ középvezető ○ felsővezető
○
egyéb
szellemi
munka 14. Jelenleg egy háztartásban élők száma: ○ egyedül
○ 2-4 fős család
15. Lakóhely jelenleg:
○ falu
○ 5 vagy több fős család ○ kisváros
○nagyváros, megyeszékhely
○Budapest
16.. Kert jelenleg?
○ igen
○ nem
17. Háziállat jelenleg?:
○ igen
○ nem
18. Lakószobák száma: ○ 1
○2
○3
○4
○ több
19. Lakáskörülmények jelenleg: vezetékes ivóvíz:
○ igen
○ nem
szennyvíz csatorna
○ igen
○ nem
WC:
○ vízöblítéses
○ udvari
20. Alkohol fogyasztás:
○ nem
○ alkalomszerűen
○ hetente többször 21. Dohányzás:
○ naponta
○ nem (korábban sem) ○ igen (jelenleg is) ○ már nem
22. Gyomor, felső hasi panaszok: ○ nincs
○korábban volt
○ jelenleg is van
○
csak
a
transzplantáció óta van 23. Korábbi fekélybetegségről tud-e?:
○ igen
○ nem
24. Helicobacter pylori miatt részesült-e kombinált gyógyszer kezelésben?: ○ igen
○ nem
25. Családtagok között van-e Helicobacter pylori fertőzöttség? ○ igen
○ nem
tudom
80
○ nem
9 Köszönetnyilvánítás Mindenekelőtt, és első helyen szeretnék köszönetet mondani családomnak. Gyerekeimnek, akik egyszer talán majd megértik, és megbocsátják a nem velük töltött időt. Feleségemnek, aki mindvégig segített és támogatott, és felvállalt olyan terheket, amik egyébként nem hárultak volna rá. Édesanyámnak, aki kitartó buzdításával és segítségével állt mellettünk. Édesapámnak, aki megtanított a tudomány szeretetére és tiszteletére, és mindezt már nem érhette meg. Hálás köszönetemet fejezem ki témavezetőmnek, dr. Tulassay Zsolt Professzor Úrnak. Témavezetőként tudományos munkámat segítette, a dolgozat, és a közlemények elkészítésében is maximális erkölcsi és szakmai segítséget adott. Támogatása nélkül e munka nem valósulhatott volna meg. Köszönöm a Transzplantáció Klinika első igazgatójának, dr. Perner Ferenc Professzor Úrnak, hogy sebészi pályám kezdetétől munkámat figyelemmel kísérte, fejlődését segítette, és a gasztroenterológia iránti érdeklődésemet tevőlegesen is támogatta. Köszönöm dr. Járay Jenő Professzor Úrnak, hogy igazgatása alatt segítségével és támogatásával biztosította a lehetőséget vizsgálataim elvégzéséhez, és az eredmények bemutatásához. Hálás köszönettel tartozom közvetlen kollégámnak, és barátomnak, dr. Péter Antalnak, akivel az endoszkópos vizsgálatokat vállvetve végeztük, és tapasztalatainkat egymással önzetlenül megosztottuk. Köszönettel tartozom a klinika munkatársainak, köztük dr. Varga Marinának, aki dolgozathoz szükséges laboratóriumi méréseket a klinikán bevezette és felügyelte, valamint Nemetzné H. Gyöngyi és Bors Erzsébet asszisztensnőknek, akik a laborvizsgálatot kivitelezték. Köszönöm Bakosné Braun Mártának az endoszkópos ambulancián nyújtott nélkülözhetetlen segítségét és türelmét. Hálával gondolok dr. Rajczy Katalinra, aki segített eligazodni a HLA rendszer rejtelmeiben, adataival, gondolataival, és segítségével nélkülözhetetlen segítséget adva jelen munkámhoz. Köszönetemet fejezem ki dr. Kóbori László Docens Úrnak, aki előmenetelemet támogatta, és dolgozatom elkészítéséhez nélkülözhetetlen támogatást biztosított. Köszönet illeti Mr. Argiris Asderakist, aki külföldi tartózkodásom alatt szakmai továbblépésemet támogatta, és segítette.
81
10 Saját publikációk jegyzéke A dolgozathoz kapcsolódó közlemények 1. Telkes G., Rajczy K., Varga M., Péter A., Tulassay Zs. Seroprevalence of Helicobacter pylori in Central-European uraemic patients and its possible association with presence of HLA-DR12 allele European Journal of Gastroenterology and Hepatology, 2008, 20(9):906-911 doi: 10.1097/MEG.0b013e3282f824d9
IF: 1,830
2. Varga M., Rajczy K., Telkes G., Hidvégi M., Péter A., Remport Á., Korbonits M., Fazakas J., Toronyi É., Sárváry E., Kóbori L., Járay J. HLA-DQ3 is a probable risk factor for CMV infection in high-risk kidney transplant patients Nephrology Dialysis Transplantation 2008, 23:2673-2678 doi: 10.1093/ndt/gfn111 NDT IF:3,154 3. Péter A., Telkes G., Varga M., Sárváry E., Kovalszky I. Endoscopic diagnosis of cytomegalovírus infection of upper gastrointestinal tract in solid organ transplant recipientsHungarian single centre experience Clinical Transplantation 2004, 18(5):580-584
IF: 1,635
4. Varga M., Remport Á., Hidvégi M., Péter A., Kóbori L., Telkes G., Fazakas J., Gerlei Z., Sárváry E., Sulyok B., Járay J. Comparing cytomegalovírus prophylaxis in renal transplantation: single centre experience Transplant Infectious Disease, 2005:7(2):63-67 5. Péter A, Telkes G, Varga M, Járay J. A gasztrointesztinális traktus cytomegalovírusfertőzése szervtranszplantált betegeken Orv Hetil. 2008; 149(52):2463-70. DOI: 10.1556/OH.2008.28509 6. Telkes G., Péter A. Szervátültetett betegek gasztrointesztinális szövődményei Családorvosi Fórum, 2004/5 pp.19. 7. Telkes G. A veseátültetés Új Diéta, 2003.1. pp.7 82
8. Telkes G. A magyarországi szervtranszplantációkról Új Diéta, 2003.1. pp.4-7 A dolgozathoz kapcsolódó előadások, idézhető absztraktok:
1. Telkes G., Rajczy K., Varga M., Antal P., Tulassay Zs. HLA DR12 and DR 16 are risk factors of Helicobacter pylori infection for kidney recipients in Central-Europe UEGW, 2007, Párizs, Gut 2007; 56 (Suppl III) A90
IF:9,002
2. Telkes G., Rajczy K., Varga M., Antal P., Tulassay Zs. HLA DR12 and DR 16 are risk factors of Helicobacter pylori infection for kidney recipients in Central-Europe ESOT, Prága Transplant International 2007 20(Suppl.2.) p:97-329 DOI: 10.1111/j.14322277.2007.00577.x 3. Telkes G., Rajczy K., Varga M., Péter A., Tulassay Zs. HLA és a Helicobacter pylori kapcsolata veserecipiensek között Magyar Gasztroenterológiai Társaság, 49. Nagygyűlés, Tihany, 2007 4. Telkes G., Péter A. Szervtranszplantált betegek felső endoszkópiájának tapasztalatai Magyar Gasztroenterológiai Társaság, 48. Nagygyűlés, Szeged, 2006 5. Telkes G., Péter A., Járay J. Upper endoscopy for organ transplant patient. Sinlge centre experiences ESOT 2005, Genf 6. Telkes G., Varga M., Péter A. Helicobacter pylori seroprevalence in uremic, transplant recipients Zeitschrift für Gastroenterologie 2004 5(XLII) S.:444
IF.:1,000
7. Telkes G., Varga M., Péter A. Helicobacter pylori seroprevalence in transplant recipients. Single centre experience XX. International Congress of the Transplantation Society 2004, Bécs
83
8. Telkes G., Varga M., Péter A., Gálffy Zs. Helicobacter pylori seroprevalence in haemodialysis patients before transplantation. Budapest experiences European Helicobacter Study Group, XVIth International Workshop, Stockholm Helicobacter 2003, 8(4)395-6
IF:2,624
9. Telkes G., Varga M., Péter A., Gálffy Zs. Helicobacter pylori seroprevalenciája vesetranszplantáció recipiensei között Magyar Transzplantációs Társaság V. Kongresszusa, Visegrád, 2003 10. Telkes G., Péter A., Varga M. Helicobacter pylori előfordulása szervtranszplantáció után. Budapesti tapasztalatok MNT X. Nagygyűlés, Siófok, 2003 11. Telkes G., Péter A., Varga M., Remport Á. Helicobacter pylori infection of organ transplanted patients. Budapest experiences XVth International Workshop on Gastrointestinal Pathology and Helicobacter, Athén GUT 2002, 51(Suppl. II) A38
IF:6,323
12. Telkes G., Péter A., Gálffy Zs., Remport Á., Helicobacter infection of organ transplanted patients Zeitschrift für Gastroenterologie 2001 5(XXXIX) S:425
IF : 0,803
13. Péter A., Telkes G., Varga M., Kovalszky I., Remport Á. Diagnosis of Cytomegalovirus infection in the upper gastrointestinal tract, following kidney and liver transplantation ESOT 2001, Lisszabon 14. Telkes G., Péter A., Gálffy Zs., Remport Á Szervtranszplantált betegek Helicobacter pylori infekciója. Budapesti tapasztalatok Magyar Transzplantációs Társaság III. Kongresszusa, Lillafüred, 2001 15. Péter A., Nemes B., Telkes G., Szamosi Sz. Felső pánendoszkópiák tapasztalatai vesetranszplantált immunszupprimált betegeken Magyar Nephrológiai Társaság 1997, Pécs
84
További közlemények 1. Dallos G, Chmel R, Alföldy F, Török S, Telkes G, Diczházi C, Perner F, Járay J, Langer RM. Bourneville-Pringle disease for kidney transplantation: a single-center experience Transplant Proc. 2006 Nov;38(9):2823-4.
IF: 0,962
2. Telkes G., Alföldy F., Perner F., Járay J. A Gasztrointesztinális Stroma Tumorok sebészi kezelésében szerzett tapasztalataink néhány eset kapcsán Magyar Sebészet, 2004./5, Vol 57., p.257-62 3. Telkes G. A fekélybetegség sebészi kezelése,., Új Diéta, 2002.2. pp.14-16. 4. Telkes G. Sebészet és gyulladásos bélbetegségek, Új Diéta, 2001.3-4. pp.14-16 5. Telkes G. A daganatos betegségek sebészi kezelése,., Új Diéta, 2001.1. 6. Toronyi É., Alföldy F., Járay J., Remport Á., Dabasi G., Telkes G., Offenbacher É., Perner F. Evaluation of health state of living related kidney transplantation donors Transplant International, (1998) 11 [Suppl 1]:S57-S59
IF:1,870
További előadások és absztraktok 1. Varga M., Gerlei Z., Sulyok B., Kóbori L., Sárváry E., Farkasné MH., Telkes G., Toronyi É., Gálffy Zs., Járay J. Carbohydrate deficient transferrin for detection of alcohol abuse after liver transplantation-single centre experience ESOT, Prága Transplant International 2007 20(Suppl.2.) p:97-329 DOI: 10.1111/j.1432-2277.2007.00577.x 2. Alföldy F., Telkes G., Perner F., Járay J. A GIST tumorok sebészi kezeléséről eseteink kapcsán Magyar Gasztroenterológiai Társaság, 46. Nagygyűlés, Balatonaliga, 2004 3. Telkes G., Chmel R., Alföldy F., Dallos G., Remport Á. Sikeres vesetranszplantáció Bourneville-Pringle kór miatt. Eseteink ismertetése Magyar Transzplantációs Társaság VI. Kongresszusa, Szeged 2004 85
4. Telkes G., Máthé Zs., Földes K., Perner F. Terhesség és vesetranszplantáció Magyar Transzplantációs Társaság II. Kongresszus, Sopron, 2000 5. Telkes G., Szabó J., Kovács J. Poszttranszplantációs diabetes, angiopathia, gangraena és szepszis Fiatal Sebészek Fóruma, Szombathely, 1998 6. Toronyi É., Alföldy F., Járay J., Remport Á., Máthé Zs., Telkes G., Szabó J., Perner F. The moral and medical issues involved in living related kidney transplantations Nephrology Dialysis Transplantation1997 Vol. 12 n. 9,
IF:1, 682
7. Telkes G., Máthé Zs. Gyermekszülés vesetranszplantáció után MNT 1997, Pécs 8. Telkes G., Jansen J., Réti V., Járay J., Perner F. Transzplantált vesében kialakult korai tumor-esetismertetés MNT Nagygyűlés 1996, Miskolc 9. Lázár N., Járay J., Hídvégi M., Dallos G., Telkes G., Perner F. Tubulointerstitialis betegségek diagnózisa, kezelése és prognózisa vesetranszplantált betegekben MNT Nagygyűlés, 1996 Miskolc 10. Borka P., Hídvégi M., Remport Á., Toronyi É., Járay J., Podder H., Kóbori L., Telkes G., Perner F. Alloimmun haemolitikus anaemia élődonoros vesetranszplantáció után Magyar Nefrológiai Társaság (MNT) Nagygyűlés 1995, Budapest
86
11 Irodalomjegyzék 1. Merill JP, Murray JE, Harrison JH, Guild WR. Successful homotransplantation of the human kidney between identical twins. Related Articles, J Am Med Assoc. 1956 Jan 28;160(4):277-82 2. Cinqualbre J, Kahan BD. René Küss: fifty years of retroperitoneal placement of renal transplants. Transplant Proc. 2002 Dec;34(8):3019-25 3. Medawar P.B. J Anat 78 (1944), p. 157 4. Dausset J. The biological implications of the main histocompatibility system: the HL-A system C R Seances Soc Biol Fil. 1974;168(2-3):160-72. French 5. Borel J.F, History of the discovery of cyclosporine and of its early pharmacological development. Wien Klin Wochenschr 114 (2002), p. 433 6. Kahan B.D, Van Buren CT, Flechner SM et al., Clinical and experimental studies with cyclosporine in renal transplantation. Surgery 97 (1985), p. 125 7. Calne RY, K. Rolles, D.J.G. White et al.. Lancet ii (1979), p. 1033, B.D. Kahan, C.T. Van Buren, S.M. Flechner et al., Clinical and experimental studies with cyclosporine in renal transplantation. Surgery 97 (1985), p. 125 8. Németh A. Petri G. Gál G. Fazekas S. Altorjay I. Scultety S. Balogh E. Kárpáti F. Kidney homotransplantation in 2 brothers Orvosi Hetilap. 104:2017-23, 1963 Oct 27. 9. Perner F, Megyaszai S, Járay J, Faller J, Szécsény A. Successful kidney transplantation in Hungary Orv Hetil. 1974 Sep 1;115(35):2067-8. 10. Ponticelli C. Passerini P. Gastrointestinal complications in renal transplant recipients. Transplant International. 18(6):643-50, 2005 Jun. 11. Kleinman L. Faull R.
Walker R.
Ramesh Prasad GV.
Ambuehl P. Bahner U.
Gastrointestinal-specific patient-reported outcome instruments differentiate between renal transplant patients with or without GI complications.
Transplantation Proceedings.
37(2):846-9, 2005 Mar. 12. Gautam A. Gastrointestinal Complications Following Transplantation Surg Clin N Am 86 (2006) 1195–1206 13. Blohme I. Gastro-duodenal bleeding after renal transplantation. Scandinavian Journal of Urology & Nephrology. (29 Suppl):21-3, 1975 Mar 6-7 14. Rosekrans P. Gastrointestinal complications after renal transplantation. Radiologia Clinica. 47(1):32-43,1978 87
15. Sarkio S. Halme L. Kyllonen L. Salmela K. Severe gastrointestinal complications after 1,515 adult kidney transplantations. Transplant International. 17(9):505-10, 2004 Oct 16. Matsumoto C. Swanson SJ. Agodoa LY. Holtzmuller KC. Abbott KC. Institution Hospitalized gastrointestinal bleeding and procedures after renal transplantation in the United States. Journal of Nephrology. 16(1):49-56, 2003 Jan-Feb 17. Zagari RM. Fuccio L. Wallander MA. Johansson S. Fiocca R. Casanova S. Farahmand BY. Winchester CC. Roda E. Bazzoli F. Gastro-oesophageal reflux symptoms, oesophagitis and Barrett's oesophagus in the general population: the Loiano-Monghidoro study. Gut. 57(10):1354-9, 2008 Oct 18. Lazebnik LB. Vasil'ev IuV. Masharova AA. Manannikov IV. Prevalence of gastroesophageal reflux disease in Moscow: results of a population study Terapevticheskii Arkhiv. 80(8):66-8, 2008 19. Thomson A.B.R., Barkun A.N., Armstorng D., Chiba N., Whites R.J., Daniels S. Escobedo S., Chakraborty B., Sinclair P. Veldhuyzen van Zanten S.J.O The prevalence of clinically significant endoscopic findings in primary care patients with uninvestigated dyspepsia: the Canadian Adult Dyspepsia Empiric Treatment – Prompt Endoscopy (CADET– PE) study Aliment Pharmacol Ther 2003; 17: 1481–1491 20. Cekin AH. Boyacioglu S. Gursoy M. Bilezikci B. Gur G. Akin ED. Ozdemir N. Yilmaz U. Gastroesophageal reflux disease in chronic renal failure patients with upper GI symptoms: multivariate analysis of pathogenetic factors. American Journal of Gastroenterology. 97(6):1352-6, 2002 Jun. 21. Fallone CA. Mayrand S. Gastroesophageal reflux and hyperacidity in chronic renal failure. Peritoneal Dialysis International. 21 Suppl 3:S295-9, 2001 22. Ravelli AM. Gastrointestinal function in chronic renal failure. Pediatr Nephrol. 1995 Dec;9(6):756-62 23. Ruley EJ. Bock GH. Kerzner B. Abbott AW. Majd M. Chatoor I. Feeding disorders and gastroesophageal reflux in infants with chronic renal failure. Pediatric Nephrology. 3(4):4249, 1989 Oct. 24. Yoo SS. Lee WH. Ha J. Choi SP. Kim HJ. Kim TH. Lee OJ. The prevalence of esophageal disorders in the subjects examined for health screening. Korean Journal of Gastroenterology/Taehan Sohwagi Hakhoe Chi. 50(5):306-12, 2007 Nov 25. Frick T. Fryd DS. Goodale RL. Simmons RL. Sutherland DE. Najarian JS. Incidence and treatment of candida esophagitis in patients undergoing renal transplantation. Data from the 88
Minnesota prospective randomized trial of cyclosporine versus antilymphocyte globulinazathioprine. American Journal of Surgery. 155(2):311-3,1988Feb 26. Bernhardt J. Orointestinal candidiasis with special emphasis on esophageal candidiasis Mycoses. 42 Suppl 1:68-72, 1999 27. Mimidis K. Papadopoulos V. Margaritis V. Thomopoulos K. Gatopoulou A. Nikolopoulou V. Kartalis G. Predisposing factors and clinical symptoms in HIV-negative patients with Candida oesophagitis: are they always present?. International Journal of Clinical Practice. 59(2):210-3, 2005 Feb. 28. Graham SM. Flowers JL. Schweitzer E. Bartlett ST. Imbembo AL.
Opportunistic
upper gastrointestinal infection in transplant recipients. Surgical Endoscopy. 9(2):146-50, 1995 Feb. 29. Owens M, Passaro E, Wilson S, Gordon H. Treatment of peptic ulcer disease in renal transplant patient. Ann Surg 1977; 186:1721 30. Reese J. Burton F. Lingle D. Lindsey L. Aridge D. Fairchild R. Garvin P. Peptic ulcer disease following renal transplantation in the cyclosporine era. American Journal of Surgery. 162(6):558-62, 1991 Dec. 31. Logan AJ.
Morris-Stiff GJ.
Bowrey DJ.
Jurewicz WA. Upper gastrointestinal
complications after renal transplantation: a 3-yr sequential study. Clinical Transplantation. 16(3):163-7, 2002 Jun 32. Bartholomeeusen S., Vandenbroucke J.,, Truyers C., Buntinx F., Time trends in the incidence of peptic ulcers and oesophagitis between 1994 and 2003 British Journal of General Practice 2007; 57: 497–499 33. Montes Teves P. Salazar Ventura S. Monge Salgado E. Epidemiological changes in peptic ulcer and their relation with Helicobacter pylori. Hospital Daniel A Carrion 2000-2005. Revista de Gastroenterologia del Peru. 27(4):382-8, 2007 Oct-Dec 34. Steger AC. Timoney AS. Griffen S. Salem RR. Williams G. The influence of immunosuppression on peptic ulceration following renal transplantation and the role of endoscopy. Nephrology Dialysis Transplantation. 5(4):289-92, 1990 35. de Francisco AL. Gastrointestinal disease and the kidney.
European Journal of
Gastroenterology & Hepatology. 14 Suppl 1:S11-5, 2002 Sep. 36. Tulassay Zs. Emésztőrendszeri eltérések vesebetegségben. In Varró V. (szerk.) Gasztroenterológia; Budapest, Hungary: Medicina; 1997 9.4.fej p669-670
89
37. Abu Farsakh NA, Roweily E, Rababaa M, Butchoun R Brief report: evaluation of the upper gastrointestinal tract in uraemic patients undergoing haemodialysis. Nephrol Dial Transplant. 1996 May;11(5):847-50 38. Khedmat H, Ahmadzad-Asl M, Amini M, Lessan-Pezeshki M, Einollahi B, Pourfarziani V, Naseri MH, Davoudi F Gastro-duodenal lesions and Helicobacter pylori infection in uremic patients and renal transplant recipients. Transplant Proc. 2007 May;39(4):1003-7 39. Aydemir S, Ozdemir BH, Gur G, Dogan I, Yilmaz U, Boyacioglu S Effects of Helicobacter pylori infection on gastric epithelial cell kinetics in patients with chronic renal failure World J Gastroenterol. 2005 Dec 7;11(45):7183-7 40. Spirt MJ Stress-related mucosal disease: risk factors and prophylactic therapy. Clin Ther. 2004 Feb;26(2):197-213 41. Choung RS, Talley NJ. Epidemiology and clinical presentation of stress-related peptic damage and chronic peptic ulcer. Curr Mol Med. 2008 Jun;8(4):253-7 42. Laine L, Takeuchi K, Tarnawski A Gastric mucosal defense and cytoprotection: bench to bedside. Gastroenterology. 2008 Jul;135(1):41-60 43. Marmo R. Koch M. Cipolletta L. Capurso L. Pera A. Bianco MA. Rocca R. Dezi A. Fasoli R. Brunati S. Lorenzini I. Germani U. Di Matteo G. Giorgio P. Imperiali G. Minoli G. Barberani F. Boschetto S. Martorano M. Gatto G. Amuso M. Pastorelli A. Torre ES. Triossi O. Buzzi A. Cestari R. Della Casa D. Proietti M. Tanzilli A. Aragona G. Giangregorio F. Allegretta L. Tronci S. Michetti P. Romagnoli P. Nucci A. Rogai F. Piubello W. Tebaldi M. Bonfante F. Casadei A. Cortini C. Chiozzini G. Girardi L. Leoci C. Bagnalasta G. Segato S. Chianese G. Salvagnini M. Rotondano G. Predictive factors of mortality from nonvariceal upper
gastrointestinal
hemorrhage:
a
multicenter
study.
American
Journal
of
Gastroenterology. 103(7):1639-47; 2008 Jul 44. Metz DC. Preventing the gastrointestinal consequences of stress-related mucosal disease Curr Med Res Opin. 2005 Jan;21(1):11-8 45. Grube RR, May DB. . Stress ulcer prophylaxis in hospitalized patients not in intensive care units Am J Health Syst Pharm. 2007 Jul 1;64(13):1396-400 46. Gardner TB, Robertson DJ Stress ulcer prophylaxis in non-critically ill patients: less may be more Am J Gastroenterol. 2006 Oct;101(10):2206-8 47. Helderman HJ Prophylaxis and treatment of gastrointestinal complications following transplantation Clinical Transplantation 2001 15 (s4), 29–35
90
48. Conn HO. Poynard T. Corticosteroids and peptic ulcer: meta-analysis of adverse events during steroid therapy. Journal of Internal Medicine. 236(6):619-32, 1994Dec 49. Pecora PG. Kaplan B. Corticosteroids and ulcers: is there an association? Annals of Pharmacotherapy. 30(7-8):870-2, 1996 Jul-Aug 50. Chen KJ. Chen CH. Cheng CH. Wu MJ. Shu KH. Risk factors for peptic ulcer disease in renal transplant patients--11 years of experience from a single center. Clinical Nephrology. 62(1):14-20, 2004 Jul 51. Sarkio, Susanna Gastrointestinal complications after kidney transplantation
Doctoral
dissertation, April 2006. University of Helsinki, Faculty of Medicine, Institute of Clinical Medicine,
Department
of
transplantation
and
liver
surgery.
http://ethesis.helsinki.fi/julkaisut/laa/kliin/vk/sarkio/ ISBN 952-10-3005-4 52. Spolidorio LC. Spolidorio DM. Massucato EM. Neppelenbroek KH. Campanha NH. Sanches MH. Oral health in renal transplant recipients administered cyclosporin A or tacrolimus. Oral Diseases. 12(3):309-14, 2006 May 53. Filingeri V. Baroni B. Boffo V. Rosati R. Pisani F. Nardi S. Casciani CU. Effects of cyclosporin on blood gastrin after kidney transplant Minerva Medica. 78(12):831-4, 1987 Jun 30 54. Ekberg H. Kyllonen L. Madsen S. Grave G. Solbu D. Holdaas H. Increased prevalence of gastrointestinal symptoms associated with impaired quality of life in renal transplant recipients. Transplantation. 83(3):282-9, 2007 Feb 15 55. Asante-Korang A. Boyle GJ. Webber SA. Miller SA. Fricker FJ. Experience of TAC506 immune suppression in pediatric heart transplantation: a study of long-term adverse effects. Journal of Heart & Lung Transplantation. 15(4):415-22, 1996 Apr 56. Eades SK. Boineau FG. Christensen ML. Increased tacrolimus levels in a pediatric renal transplant patient attributed to chronic diarrhea. Pediatric Transplantation. 4(1):63-6, 2000 Feb. 57. Pol S. Cavalcanti R. Carnot F. Legendre C. Driss F. Chaix ML. Thervet E. Chkoff N. Brechot C. Berthelot P. Kreis H. Azathioprine hepatitis in kidney transplant recipients. A predisposing role of chronic viral hepatitis. Transplantation. 61(12):1774-6, 1996 Jun 27 58. Kamar N. Oufroukhi L. Faure P. Ribes D. Cointault O. Lavayssiere L. Nogier MB. Esposito L. Durand D. Rostaing L. Questionnaire-based evaluation of gastrointestinal disorders in de novo renal-transplant patients receiving either mycophenolate mofetil or
91
enteric-coated mycophenolate sodium. Nephrology Dialysis Transplantation. 20(10):2231-6, 2005 Oct. 59. Hardinger KL.
Brennan DC.
Lowell J.
Schnitzler MA. Long-term outcome of
gastrointestinal complications in renal transplant patients treated with mycophenolate mofetil. Transplant International. 17(10):609-16, 2004 Nov 60. Ciancio G. Burke GW. Gaynor JJ. Roth D. Sageshima J. Kupin W. Tueros L. Hanson L. Rosen A. Ruiz P. Miller J. Randomized trial of mycophenolate mofetil versus enteric-coated mycophenolate sodium in primary renal transplant recipients given tacrolimus and daclizumab/thymoglobulin: one year follow-up. Transplantation. 86(1):67-74, 2008 Jul 15 61. Mourad M. Malaise J. Chaib Eddour D. De Meyer M. Konig J. Schepers R. Squifflet JP. Wallemacq P. Correlation of mycophenolic acid pharmacokinetic parameters with side effects in kidney transplant patients treated with mycophenolate mofetil. Clinical Chemistry. 47(1):88-94, 2001 Jan 62. Kuypers DR. de Jonge H. Naesens M. de Loor H. Halewijck E. Dekens M. Vanrenterghem Y. Current target ranges of mycophenolic acid exposure and drug-related adverse events: a 5-year, open-label, prospective, clinical follow-up study in renal allograft recipients. Clinical Therapeutics. 30(4):673-83, 2008 Apr 63. Arns W. Noninfectious gastrointestinal (GI) complications of mycophenolic acid therapy: a consequence of local GI toxicity? Transplantation Proceedings. 39(1):88-93, 2007 Jan-Feb 64. Bolin P. Tanriover B. Zibari GB. Lynn ML. Pirsch JD. Chan L. Cooper M. Langone AJ. Tomlanovich SJ. Improvement in 3-month patient-reported gastrointestinal symptoms after conversion from mycophenolate mofetil to enteric-coated mycophenolate sodium in renal transplant patients. Transplantation. 84(11):1443-51, 2007 Dec 15. 65. Bernabeu-Wittel M. Naranjo M. Cisneros JM. Canas E. Gentil MA. Algarra G. Pereira P. Gonzalez-Roncero FJ. de Alarcon A. Pachon J. Infections in renal transplant recipients receiving mycophenolate versus azathioprine-based immunosuppression. European Journal of Clinical Microbiology & Infectious Diseases. 21(3):173-80, 2002 Mar. 66. Gallagher H. Andrews PA. Cytomegalovírus infection and abdominal pain with mycophenolate mofetil: is there a link? Drug Safety. 24(6):405-12, 2001 67. Jones R, Rubin G, Berenbaum F, Scheiman J, Gastrointestinal and Cardiovascular Risks of Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs The American Journal of Medicine (2008) 121, 464-474
92
68. House AA. Silva Oliveira S. Ronco C. Anti-inflammatory drugs and the kidney. International Journal of Artificial Organs. 30(12):1042-6, 2007 Dec. 69. Epstein M. Non-steroidal anti-inflammatory drugs and the continuum of renal dysfunction. [Journal of Hypertension - Supplement. 20(6):S17-23, 2002 Sep. 70. Murray MD. Brater DC. Renal toxicity of the nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Annual Review of Pharmacology & Toxicology. 33:435-65, 1993. 71. Nakajima F. Sakaguchi M. Oka H. Kawase Y. Shibahara N. Inoue T. Ueda H. Katsuoka Y. Prevalence of Helicobacter pylori antibodies in long-term dialysis patients. Nephrology. 9(2):73-6, 2004 Apr 72. Olmos JA. Rosa Diez G. Higa R. Algranati S. Rios H. De Paula JA. Dos Ramos Farias E. Davolos J.Helicobacter pylori seroprevalence in dialysis patients. Acta Gastroenterologica Latinoamericana. 33(3):139-44, 2003 73. Bednarek-Skublewska A. Schabowski J. Majdan M. Baranowicz-Gaszczyk I. Ksiazek A. Relationships between hyperparathyroidism and Helicobacter pylori infection in long-term hemodialysis patients Polskie Archiwum Medycyny Wewnetrznej. 105(3):191-6, 2001 Mar 74. Schoonjans R. Van VB. Vandamme W. Van HN. Verdievel H. Vanholder R. Lameire N. De VM. Dyspepsia and gastroparesis in chronic renal failure: the role of Helicobacter pylori. Clinical Nephrology. 57(3):201-7, 2002 Mar 75. Yildiz A.
Besisik F.
Akkaya V.
Sever MS.
Bozfakioglu S.
Yilmaz G.
Ark
E.Helicobacter pylori antibodies in hemodialysis patients and renal transplant recipients. Clinical Transplantation. 13(1 Pt 1):13-6, 1999 Feb 76. Giachino G. Sallio-Bruno F. Chiappero F. Saltarelli M. Rosati C. Mazzucco D. Pallante C.
Forneris G.
Suriani R.Helicobacter pylori in patients undergoing periodic
hemodialysis Minerva Urologica e Nefrologica. 46(4):213-5, 1994 Dec 77. Davenport A. Shallcross TM. Crabtree JE. Davison AM. Will EJ. Heatley RV. Prevalence of Helicobacter pylori in patients with end-stage renal failure and renal transplant recipients. Nephron. 59(4):597-601, 1991 78. Sarkio, S. Rautelin, H. Kyllonen, L. Honkanen, E. Salmela, K. Halme, L. Should Helicobacter pylori infection be treated before kidney transplantation?. Nephrology Dialysis Transplantation. 16(10):2053-7, 2001 Oct 79. Karari EM. Lule GN. McLigeyo SO. Amayo EO. Endoscopic findings and the prevalence of Helicobacter pylori in chronic renal failure patients with dyspepsia. East African Medical Journal. 77(8):406-9, 2000 Aug 93
80. Ozgur O. Boyacioglu S. Ozdogan M. Gur G. Telatar H. Haberal M. Helicobacter pylori infection in haemodialysis patients and renal transplant recipients. Nephrology Dialysis Transplantation. 12(2):289-91, 1997 Feb 81. Jaspersen D. Fassbinder W.
Heinkele P.
Kronsbein H.
Schorr W.
Raschka C.
Brennenstuhl M.Significantly lower prevalence of Helicobacter pylori in uremic patients than in patients with normal renal function. Journal of Gastroenterology. 30(5):585-8, 1995 Oct 82. Lopez, T. Almirall, J. Calvet, X. Quesada, M. Sanfeliu, I. Segura, F. Garcia, M. Helicobacter pylori does not contribute to iron deficiency in hemodialysis patients Nefrologia. 26(6):673-8, 2006 83. Hruby Z. Myszka-Bijak K. Gosciniak G. Blaszczuk J. Czyz W. Kowalski P. Falkiewicz K. Szymanska G. Przondo-Mordarska A. Helicobacter pylori in kidney allograft recipients: high prevalence of colonization and low incidence of active inflammatory lesions. Nephron. 75(1):25-9, 1997 84. Abu Farsakh NA.
Rababaa M. Abu Farsakh H.
Symptomatic, endoscopic and
histological assessment of upper gastrointestinal tract in renal transplant recipients. Indian Journal of Gastroenterology. 20(1):9-12, 2001 Jan-Feb 85. Teenan RP. Burgoyne M. Brown IL. Murray WR. Helicobacter pylori in renal transplant recipients. Transplantation. 56(1):100-3, 1993 Jul 86. Aguilera A. Codoceo R. Bajo MA. Diez JJ. del Peso G. Pavone M. Ortiz J. Valdez J. Cirugeda A. Fernandez-Perpen A. Sanchez-Tomero JA. Selgas R. Helicobacter pylori infection: a new cause of anorexia in peritoneal dialysis patients. Peritoneal Dialysis International. 21 Suppl 3:S152-6, 2001 87. Nieves M. Sulbaran J. Gaona C. Alvarado M. Salas Z. Serrano L. Gastroduodenitis and Helicobacter pylori in uremic patients Gen. 46(2):113-20, 1992 Apr-Jun. 88. Cocchiara G. Romano M. Buscemi G. Maione C. Maniaci S. Romano G. Advantage of eradication therapy for Helicobacter pylori before kidney transplantation in uremic patients. Transplantation Proceedings. 39(10):3041-3, 2007 Dec 89. Scheppach W. Illert B. Zettl A. Kneitz C. Scheurlen M. Phlegmonous gastritis in a 44year-old woman on immunosuppressive therapy. Deutsche Medizinische Wochenschrift. 132(30):1567-70, 2007 Jul 30 90. Paya, C. V., Razonable, P. R.: Cytomegalovírus infection after organ transplantation. Transplant Infections. Szerk.: Bowden R. A., Ljungman P., Paya C. V., Lippencott, Williams and Wikins. 2003, 298–325 94
91. Varga M. Görög D. Kári D. Fazakas J. Sárváry E. Sulyok B. Perner F. : Szervdonorok virológiai szűrése és a hazai lakosság átfertőzöttsége humán cytomegalovírussal. Orv. Hetil., 2001, 142, 2631–2633 92. Varga M., Remport Á., Czebe K., Péter A., Toronyi É., Sárváry E., Fehérvári I., Sulyok B., Járay J. A cytomegalovírus-fertőzés rizikófaktorai, hatásai és a megelőzés lehetőségei transzplantációt követően Orv. Hetil.
2008 n 149. évfolyam, 12. szám 551–558
DOI:10.1556/OH.2008.28324. 93. Sagedal S. Rollag H. Hartmann A. Cytomegalovírus infection in renal transplant recipients is associated with impaired survival irrespective of expected mortality risk. Clinical Transplantation. 21(3):309-13, 2007 May-Jun 94. Buckner FS. Pomeroy C. Cytomegalovírus disease of the gastrointestinal tract in patients without AIDS. Clinical Infectious Diseases. 17(4):644-56, 1993 Oct 95. Kaplan B. Meier-Kriesche HU. Jacobs MG. Friedman G. Bonomini L. DeFranco P. Gelfand E. Mulgaonkar S. Prevalence of cytomegalovírus in the gastrointestinal tract of renal transplant recipients with persistent abdominal pain American Journal of Kidney Diseases. 34(1):65-8, 1999 Jul. 96. Péter A., Telkes G., Varga M.,
Sárváry E., Kovalszky I. Endoscopic diagnózis of
cytomegalovírus infection of upper gastrointestinal tract in solid organ transplant recipients: Hungarian single-center experience Clin Transplant 2004: 18: 580–584 97.
Baroco
AL.
Oldfield
EC.
Gastrointestinal
cytomegalovírus
disease
in
the
immunocompromised patient. Current Gastroenterology Reports. 10(4):409-16, 2008 Aug 98.
Heldermann
JH.
Goral
S.
Gastrointestinal
Complications
of
Transplant
Immunosuppression J Am Soc Nephrol 13: 277–287, 2002 99. Tóth A, Alföldy F, Járay J, Hídvégi M, Perner F. Malignus daganatok vesetransplantatio után. Magyar Onkológia 1993. 37:3-8. 100. Kasiske BL. Snyder JJ. Gilbertson DT. Wang C. Cancer after kidney transplantation in the United States American Journal of Transplantation. 4(6):905-13, 2004 Jun 101. Végső Gy, Járay J. A veseátültetést követően kialakuló rosszindulatú daganatok. Orv Hetil 2007. 148:2115-2113. 102. Stewart T, Henderson R, Grayson H, Opelz G: Reduced incidence of rectal cancer, compared to gastric and colonic cancer, in a population of 73,076 men and women chronically immunosuppressed. Clin Cancer Res 3: 51–55
95
103. Végső Gyula"A szervátültetést követő rosszindulatú daganatok problémája, különös tekintettel
a
lymphomában
szenvedő,
transzplantált
betegeknél
választandó
immunszunszupresszív kezelésre. A mycophenolsav, mint lehetőség" PhD értekezés. Semmelweis
Doktori
Egyetem,
Iskola,
2008.
április
17.
http://phd.sote.hu/mwp/phd_live/vedes/export/vegsogyula.d.pdf 104. Tóth A, Alföldy F, Járay J, Nádor R, Hubay M, Perner F. Disseminalt visceralis Kaposi sarcoma immunsupprimalt betegeken. Magyar Onkológia 1996. 40:105-108. 105. Penn I. Cancers in renal transplant recipients. Advances in Renal Replacement Therapy. 7(2):147-56, 2000 Apr 106. Benoit G. Moukarzel M. Verdelli G. Hiesse C. Buffet C. Bensadoun H. Charpentier B. Jardin A. Fries D Gastrointestinal complications in renal transplantation.
Transplant
International. 6(1):45-9, 1993 Jan. 107. Franko J. Bober J. Frankovicova M. Zavacky P. Vako M. Vrzgula A. Harbuak P. Sudak M. Samek P. Roland R.
Bena L.
Grejtovska B. Gastrointestinal surgical
complications after kidney transplantation Rozhledy V Chirurgii. 81(9):475-80, 2002 Sep 108. Catena F. Ansaloni L. Gazzotti F. Bertelli R. Severi S. Coccolini F. Fuga G. Nardo B. D'Alessandro L. Faenza A. Pinna AD. Gastrointestinal perforations following kidney transplantation. Transplantation Proceedings. 40(6):1895-6,2008Jul-Aug. 109. Knoll GA. MacDonald I. Khan A. Van Walraven C. Mycophenolate mofetil dose reduction and the risk of acute rejection after renal transplantation. Journal of the American Society of Nephrology. 14(9):2381-6, 2003 Sep 110. Pelletier RP, Akin B, Henry ML, et al. The impact of mycophenolate mofetil dosing patterns on clinical outcome after renal transplantation. Clin Transplant 2003; 17: 200 111. Bunnapradist S. Lentine KL. Burroughs TE. Pinsky BW. Hardinger KL. Brennan DC. Schnitzler MA. Mycophenolate mofetil dose reductions and discontinuations after gastrointestinal
complications
are
associated
with
renal
transplant
graft
failure.
Transplantation. 82(1):102-7, 2006 Jul 15. 112. Troppmann C. Papalois BE. Chiou A. Benedetti E. Dunn DL. Matas AJ. Najarian JS. Gruessner RW. Incidence, complications, treatment, and outcome of ulcers of the upper gastrointestinal tract after renal transplantation during the cyclosporine era. Journal of the American College of Surgeons. 180(4):433-43, 1995 Apr
96
113. Davies NM. Grinyo J. Heading R. Maes B. Meier-Kriesche HU. Oellerich M. Gastrointestinal side effects of mycophenolic acid in renal transplant patients: a reappraisal. Nephrology Dialysis Transplantation. 22(9):2440-8, 2007 Sep 114. Marshall BJ. Warren JR. Unidentified curved bacilli in the stomach of patients with gastritis and peptic ulceration. Lancet. 1(8390):1311-5, 1984 Jun 16. 115. Rácz István A Helicobacter pylori infectio epidemiológiája és diagnosztikája In Varró V. (szerk.) Gasztroenterológia; Budapest, Hungary: Medicina; 1997 3. fejezet p100-103 116. Niedobitek F. Grosse G. Taube F. Volkheimer G. Fehrenbach FJ. Werner E. Bacterial colonization of the gastric mucosa. Zeitschrift für Gastroenterologie. 25(2):98-106, 1987 Feb 117. Malfertheiner P. Helicobacter pylori--a timeless source of lessons and research initiatives. Helicobacter. 12 Suppl 2:85-9, 2007 Nov. 118. Bonagura AF. Dabezies MA. Helicobacter pylori infection. The importance of eradication in patients with gastric disease. Postgraduate Medicine. 100(5):115-6, 119-20, 123-4 passim, 1996 Nov 119. Tytgat GN The significance of Helicobacter pylori in medical science Verh K Acad Geneeskd Belg. 1998;60(6):521-32 120. Mueller RL. Hagel HJ. Geymeier G. Domschke W. Campylobacter-like bacteria (C. pylori) in the healthy stomach?. Wiener Medizinische Wochenschrift. 136(9):209-12, 1986 May 15 121. Jones DM. Eldridge J. Fox AJ. Sethi P. Whorwell PJ. Antibody to the gastric campylobacter-like
organism
("Campylobacter
pyloridis")--clinical
correlations
and
distribution in the normal population. Journal of Medical Microbiology. 22(1):57-62, 1986 Aug. 122. Mobley HL. Hu LT. Foxal PA. Helicobacter pylori urease: properties and role in pathogenesis. Scandinavian Journal of Gastroenterology - Supplement. 187:39-46, 1991 123. Marshall B. Helicobacter pylori: 20 years on. Clin Med. 2002 Mar-Apr;2(2):147-52 124. Hoda M. Malaty MD, PhD Epidemiology of Helicobacter pylori infection aDepartment of Medicine, Veterans Affairs Medical Center (111D) and Baylor College of Medicine, 2002 Holcombe Blvd., Houston, TX 77030, USA, Available online 21 March 2007 125. Malaty HM and Graham DY, Importance of childhood socioeconomic status on the current prevalence of Helicobacter pylori infection, Gut 35 (1994), pp. 742–745
97
126. Furesz J. Lakatos S. Németh K. Fritz P. Simon L. Kacserka K. The prevalence and incidence of Helicobacter pylori infections among young recruits during service in the Hungarian Army. Helicobacter. 9(1):77-80, 2004 Feb 127. Kyriazanos I. Ilias I. Lazaris G. Hountis P. Deros I. Dafnopoulou A. Datsakis K. A cohort study on Helicobacter pylori serology before and after induction in the Hellenic Navy. [Journal Article] Military Medicine. 166(5):411-5, 2001 May 128. Nurnberg M. Schulz HJ. Ruden H. Vogt K. Do conventional cleaning and disinfection techniques avoid the risk of endoscopic Helicobacter pylori transmission? Endoscopy. 35(4):295-9, 2003 Apr 129. Triantafillidis JK. Gikas A. Hyphantis T. Cheracakis P. Rokkas T. Konstantellou E. Antoniou A. Mallas H. Androulakis G. Helicobacter pylori infection in hospital workers over a 5-year period: correlation with demographic and clinical parameters Journal of Gastroenterology. 37(12):1005-13, 2002 130. Velasco Elizalde C. Fernandez Ferrer MA. Rodriguez Muniz N. Serologic diagnózis of Helicobacter pylori in endoscopy personnel. Serology in endoscopists. Revista Espanola de Enfermedades Digestivas. 99(2):88-93, 2007 Feb 131. Kim N. Lim SH. Lee KH. Kim JM. Cho SI. Jung HC. Song IS. Seroconversion of Helicobacter pylori in Korean male employees. Scandinavian Journal of Gastroenterology. 40(9):1021-7, 2005 Sep. 132. Kikuchi S. Ohgihara A. Hasegawa A. Miki K. Kaneko E. Mizukoshi H. Seroconversion and seroreversion of Helicobacter pylori antibodies over a 9-year period and related factors in Japanese adults. Helicobacter. 9(4):335-41, 2004 Aug 133. Kumagai T. Malaty HM. Graham DY. Hosogaya S. Misawa K. Furihata K. Ota H. Sei C. Tanaka E. Akamatsu T. Shimizu T. Kiyosawa K. Katsuyama T. Acquisition versus loss of Helicobacter pylori infection in Japan: results from an 8-year birth cohort study. Journal of Infectious Diseases. 178(3):717-21, 1998 Sep 134. EUROGAST Study Group . Epidemiology of, and risk factors for, Helicobacter pylori infection among 3194 asymptomatic subjects in 17 populations. Gut. 34(12):1672-6, 1993 Dec 135. Bardhan PK. Epidemiological features of Helicobacter pylori infection in developing countries. Clinical Infectious Diseases. 25(5):973-8, 1997 Nov. 136. Malaty HM. Epidemiology of Helicobacter pylori infection Best Practice & Research Clinical Gastroenterology Volume 21, Issue 2, April 2007, Pages 205-214 98
137. Graham DY. Adam E. Reddy GT. Agarwal JP. Agarwal R. Evans DJ Jr. Malaty HM. Evans DG. Seroepidemiology of Helicobacter pylori infection in India. Comparison of developing and developed countries. Digestive Diseases & Sciences. 36(8):1084-8, 1991 Aug 138. Granstrom M. Tindberg Y. Blennow M. Seroepidemiology of Helicobacter pylori infection in a cohort of children monitored from 6 months to 11 years of age. Journal of Clinical Microbiology. 35(2):468-70, 1997 Feb. 139. Segal I. Otley A. Issenman R. Armstrong D. Espinosa V. Cawdron R. Morshed MG. Jacobson K. Low prevalence of Helicobacter pylori infection in Canadian children: a crosssectional analysis. Canadian Journal of Gastroenterology. 22(5):485-9, 2008 May 140. Rothenbacher D. Brenner H. Burden of Helicobacter pylori and H. pylori-related diseases in developed countries: recent developments and future implications. Microbes & Infection. 5(8):693-703, 2003 Jul 141. Bures J. Kopacova M. Rejchrt S. Decrease of the prevalence of Helicobacter pylori infection in the Czech Republic. Casopis Lekaru Ceskych. 147(5):255-7, 2008 142. Tamássy K, Simon L, Francis M. Epidemiology of Helicobacter pylori infection in Hungary (comparative sero-epidemiologic study). Orvosi Hetilap. 1995; 136:1387–1391 143. Iszlai E, Kiss E, Toldy E, Agoston S, Sipos B, Ven L, et al. Seroprevalence of Helicobacter pylori infection and anti-CagA positivity in the county Szabolcs- Szatmar-Bereg Orv. Hetil 2003; 144:1713–1718 144 . Takáts A, Egri G, Csiki Z, Demeter P, Novák J, Kupcsulik P. Significant decrease of the Helicobacter pylori infection in Budapest. Gut 2007; 56 (Suppl III):A90 145. Marshall BJ. Warren JR. Francis GJ. Langton SR. Goodwin CS. Blincow ED. Rapid urease test in the management of Campylobacter pyloridis-associated gastritis. American Journal of Gastroenterology. 82(3):200-10, 1987 Mar 146. Szeto ML. Pounder RE. Hamilton-Dutoit SJ. Dhillon AP. Rapid urease test provides specific identification of Campylobacter pylori in antral mucosal biopsies. Postgraduate Medical Journal. 64(758):935-6, 1988 Dec 147. Yakoob J. Jafri W. Abid S. Jafri N. Abbas Z. Hamid S. Islam M. Anis K. Shah HA. Shaikh H. Role of rapid urease test and histopathology in the diagnózis of Helicobacter pylori infection in a developing country. BMC Gastroenterology. 5:38, 2005. 148.
De Korwin JD. Advantages and limitations of diagnostic methods for H. pylori
infection. Gastroenterologie Clinique et Biologique. 27(3 Pt 2):380-90, 2003 Mar.
99
149. Juhász M. Prónai L. Zágoni T. Németh A. Herszényi L. Schandl L. Tulassay Z. Comparison of various methods in the detection of Helicobacter pylori infection Orvosi Hetilap. 141(17):911-4, 2000 Apr 23 150. Huang JJ. Huang CJ. Ruaan MK. Chen KW. Yen TS. Sheu BS. Diagnostic efficacy of (13)C-urea breath test for Helicobacter pylori infection in hemodialysis patients. American Journal of Kidney Diseases. 36(1):124-9, 2000 Jul. 151. Nardone G. Rocco A. Fiorillo M. Del Pezzo M. Autiero G. Cuomo R. Sarnelli G. Lambiase A. Budillon G. Cianciaruso B. Gastroduodenal lesions and Helicobacter pylori infection in dyspeptic patients with and without chronic renal failure. Helicobacter. 10(1):538, 2005 Feb 152. Lopez T. Quesada M. Almirall J. Sanfeliu I. Segura F. Calvet X. Usefulness of noninvasive tests for diagnosing Helicobacter pylori infection in patients undergoing dialysis for chronic renal failure. Helicobacter. 9(6):674-80, 2004 Dec 153. Vakil N. Affi A. Robinson J. Sundaram M. Phadnis S. Prospective blinded trial of a fecal antigen test for the detection of Helicobacter pylori infection. American Journal of Gastroenterology. 95(7):1699-701, 2000 Jul 154. Knigge KL. The role of H pylori in gastrointestinal disease. A guide to identification and eradication. Postgraduate Medicine. 110(3):71-2, 77-8, 81-2, 2001 Sep. 155. Graham DY. Rakel RE. Fendrick AM. Go MF. Marshall BJ. Peura DA. Scherger JE. Scope and consequences of peptic ulcer disease. How important is asymptomatic Helicobacter pylori infection?. Postgraduate Medicine. 105(3):100-2, 105-8, 110, 1999 Mar 156. Tadataka Yamada. Handbook of Gastroenterology, Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, 1998;266 157. Malfertheiner P. Fry LC. Monkemuller K. Can gastric cancer be prevented by Helicobacter pylori eradication?. Best Practice & Research in Clinical Gastroenterology. 20(4):709-19, 2006 158. Graham DY. Yamaoka Y. Malaty HM. Contemplating the future without Helicobacter pylori and the dire consequences hypothesis. Helicobacter. 12 Suppl 2:64-8, 2007 Nov. 159. Peek RM Jr. Blaser MJ. Pathophysiology of Helicobacter pylori-induced gastritis and peptic ulcer disease. American Journal of Medicine. 102(2):200-7, 1997 Feb 160. Kunstmann E. Hardt C. Crabtree JE. Suerbaum S. Epplen JT Helicobacter pylori infection: CagA-specific antibodies are associated with clinical outcome, but not with HLA-
100
class II polymorphisms of the host International Journal of Medical Microbiology. 292(78):537-40, 2003 Feb. 161. Basso D. Zambon CF. Letley DP. Stranges A. Marchet A. Rhead JL. Schiavon S. Guariso G. Ceroti M. Nitti D. Rugge M. Plebani M. Atherton JC. Clinical relevance of Helicobacter pylori cagA and vacA gene polymorphisms. Gastroenterology. 135(1):91-9, 2008 Jul 162. Rokkas T. Ladas S. Liatsos C. Petridou E. Papatheodorou G. Theocharis S. Karameris A. Raptis S. Relationship of Helicobacter pylori CagA status to gastric cell proliferation and apoptosis. Digestive Diseases & Sciences. 44(3):487-93, 1999 Mar 163. Malaty HM. Engstrand L. Pedersen NL. Graham DY. Helicobacter pylori infection: genetic and environmental influences. A study of twins
Annals of Internal Medicine.
120(12):982-6, 1994 Jun 15 164. Malaty HM., Graham DY., Isaksson I., Engstrand L., Pedersen NL., Are Genetic Influences on Peptic Ulcer Dependent or Independent of Genetic Influences for Helicobacter pylori Infection? Arch Intern Med. 2000;160:105-109 165. Singh K. Ghoshal UC. Causal role of Helicobacter pylori infection in gastric cancer: an Asian enigma World Journal of Gastroenterology. 12(9):1346-51, 2006 Mar 7 166.
Rácz István A Helicobacter pylori eradikációs kezelése In Varró V. (szerk.)
Gasztroenterológia; Budapest, Hungary: Medicina; 1997, 4. fejezet p127-130 167. Malfertheiner P. Megraud F. O'Morain C. Bazzoli F. El-Omar E. Graham D. Hunt R. Rokkas T. Vakil N. Kuipers EJ. Current concepts in the management of Helicobacter pylori infection: the Maastricht III Consensus Report. Gut. 56(6):772-81, 2007 Jun 168. Malfertheiner P., Mégraud F., O’Morain C.
Guidelines for the Management of
Helicobacter Pylori Infection European Gastroenterology Review 2005 169. MHC Sequencing Consortium (1999). "Complete sequence and gene map of a human major histocompatibility complex". Nature 401: 921–923. doi:10.1038/44853 170. Marsh SG, Albert ED, Bodmer WF, Bontrop RE, Dupont B, Erlich HA, Geraghty DE, Hansen JA, Hurley CK, Mach B, Mayr WR, Parham P, Petersdorf EW, Sasazuki T, Schreuder GM, Strominger JL, Svejgaard A, Terasaki PI, and Trowsdale J. (2005). "Nomenclature for factors of the HLA System, 2004". Tissue Antigens 65: 301–369. doi:10.1111/j.13990039.2005.00379.x 171. Schreuder G.M.Th. Hurley C.K. Marsh S.G.E. Lau M. Fernandez-Vina M. Noreen H.J. Setterholm M. Maiers M. The HLA Dictionary 2004: a summary of HLA-A, -B, -C, 101
DRB1/3/4/5 and -DQB1 alleles and their association with serologically defined HLA-A, -B, C, -DR and -DQ antigens Tissue Antigens 2005: 65: 1–55 172. Doxiadis II. Claas FH. The short story of HLA and its methods. Developments in Ophthalmology. 36:5-11, 2003. 173. Zanelli E. Breedveld FC. de Vries RR. HLA association with autoimmune disease: a failure to protect? Rheumatology. 39(10):1060-6, 2000 Oct. 174. Nepom GT. A unified hypothesis for the complex genetics of HLA associations with IDDM. Diabetes. 39(10):1153-7, 1990 Oct. 175. Nepom GT. Kwok WW. Molecular basis for HLA-DQ associations with IDDM. Diabetes. 47(8):1177-84, 1998 Aug. 176. Howell WM. Leung ST. Jones DB. Nakshabendi I. Hall MA. Lanchbury JS. Ciclitira PJ. Wright DH. HLA-DRB, -DQA, and -DQB polymorphism in celiac disease and enteropathyassociated T-cell lymphoma. Common features and additional risk factors for malignancy. Human Immunology. 43(1):29-37, 1995 May. 177. Czaja AJ. Carpenter HA. Santrach PJ. Moore SB. Immunologic features and HLA associations in chronic viral hepatitis. Gastroenterology. 108(1):157-64, 1995 Jan 178. Downs-Kelly E. Schade AE. Hansel DE. The role of HLA-G in gastrointestinal inflammatory disease and malignancy. Seminars in Cancer Biology. 17(6):451-8, 2007 Dec 179. Wedekind C, Seebeck T, Bettens F, and Paepke AJ (1995). "MHC-dependent mate preferences in humans". Proc Biol Sci. 260 (1359): 245–249. doi:10.1098/rspb.1995.0087 180. Karhukorpi J, Ikaheimo I, Silvennoinen-Kassinen S, Tiilikainen AS, Karttunen R. HLADQA1 alleles and the presence of Helicobacter pylori antibodies. Eur J Immunogenet 1999; 26:15–17. 181. Perri F, Piepoli A, Quitadamo M, Quarticelli M, Merla A, Bisceglia M. HLADQA1 and -DQB1 genes and Helicobacter pylori infection in Italian patients with gastric adenocarcinoma. Tissue Antigens 2002; 59:55–57. 182. Kunstmann E, Hardt C, Treitz H, Suerbaum S, Faller G, Peitz U, Schmiegel W, Epplen JT. In the European population HLA-class II genes are not associated with Helicobacter pylori infection Eur J Gastroenterol Hepatol. 2002 Jan;14(1):49-53 183. Magnusson PKE, Enroth H, Eriksson I, Held M, Nyren O, Engstrand L, Hansson LE, Gyllensten UB. Gastric cancer and human leukocyte antigen: distinct DQ and DR alleles are associated with development of gastric cancer and infection by Helicobacter pylori. : Cancer Res. 2001 Mar 15;61(6):2684-9 102
184. Azuma T. Ito S. Sato F. Yamazaki Y. Miyaji H. Ito Y. Suto H. Kuriyama M. Kato T. Kohli Y The role of the HLA-DQA1 gene in resistance to atrophic gastritis and gastric adenocarcinoma induced by Helicobacter pylori infection Cancer. 82(6):1013-8, 1998 Mar 15 185. Yoshitake S., Okada M., Kimura A., Sasazuki T. Contribution of major histocompatibility complex genes to susceptibility and resistance in Helicobacter pylori related diseases. Eur. J. Gastroenterol. Hepatol., 11: 875-880, 1999 186. Gao C, Li Z, Ding J, Wang J, Hu X, Liu T, et al. Study on the relations between HLADRB 1 alleles and Helicobacter pylori infection. Zhonghua Liu Xing Bing Xue Za Zhi 2000; 21:417–419. 187. Sakai T, Aoyama N, Satonaka K, Shigeta S, Yoshida H, Shinoda Y, et al. HLA-DQB1 locus and the development of atrophic gastritis with Helicobacter pylori infection. J Gastroenterol 1999; 34 (Suppl 11):24–27. 188. Kawahara Y. Mizuno M. Yoshino T. Yokota K. Oguma K. Okada H. Fujiki S. Shiratori Y. HLA-DQA1*0103-DQB1*0601 haplotype and Helicobacter pylori-positive gastric mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma. Clinical Gastroenterology & Hepatology. 3(9):865-8, 2005 Sep. 189. Hirata I. Murano M. Ishiguro T. Toshina K. Wang FY. Katsu K. HLA genotype and development of gastric cancer in patients with Helicobacter pylori infection. HepatoGastroenterology. 54(76):990-4, 2007 Jun 190. Hansel DE. Rahman A. Wilentz RE. Shih IeM. McMaster MT. Yeo CJ. Maitra A. HLAG upregulation in pre-malignant and malignant lesions of the gastrointestinal tract. International Journal of Gastrointestinal Cancer. 35(1):15-23, 2005 191. Schafer PK. Sauerbruch T. Rudolf Schindler (1888--1968)--"father" of gastroscopy. Zeitschrift für Gastroenterologie. 42(6):550-6, 2004 Jun 192. Berci G, Forde KA History of endoscopy What lessons have we learned from the past? Surg Endosc (2000) 14: 5–15 193. Donovan JP. Endoscopic management of the liver transplant patient. Clinics in Liver Disease. 4(3):607-18, 2000 Aug 194. Giraldez A. Sousa JM. Bozada JM. Cayuela A. Pascasio JM. Garcia I. Tamayo MJ. Gomez MA. Serrano J. Sayago M. Belda O. Bernardos A. Results of an upper endoscopy protocol in liver transplant candidates. Revista Espanola de Enfermedades Digestivas. 95(8):555-60, 549-54, 2003 Aug
103
195. Van Thiel, D H. Wright, H I. Fagiuoli, S. Gavaler, J S. Upper gastrointestinal endoscopy: its clinical use and safety at a transplant center. Journal - Oklahoma State Medical Association. 87(3):116-21, 1994 Mar 196. Baczewska-Mazurkiewicz D. Rydzewska G. Milewski J. Durlik M. Lao M. Rydzewski A. Magnification chromoendoscopy in comparison to standard chromoendoscopy for detection of intestinal metaplasia in renal transplant recipients.
Advances in Medical
Sciences. 51:115-8, 2006 197. Shimizu S. Nakashima N. Okamura K. Hahm JS. Kim YW. Moon BI. Han HS. Tanaka M. International transmission of uncompressed endoscopic surgery images via superfast broadband Internet connections. Surgical Endoscopy. 20(1):167-70, 2006 Jan 198. Misra T. Lalor E. Fedorak RN. Endoscopic perforation rates at a Canadian university teaching hospital. Canadian Journal of Gastroenterology. 18(4):221-6, 2004 Apr 199. Tytgat GN. The Sydney System: endoscopic division. Endoscopic appearances in gastritis/duodenitis. Journal of Gastroenterology & Hepatology. 6(3):223-34, 1991 May-Jun 200. Stolte, M. Meining, A. The updated Sydney system: classification and grading of gastritis as the basis of diagnózis and treatment. Canadian Journal of Gastroenterology. 15(9):591-8, 2001 Sep 201. Simon L. A nyelőcső megbetegedései.. In Varró V. (szerk.) Gasztroenterológia; Budapest, Hungary: Medicina; 1997, 2. fejezet. p56 202. Savary M, Miller G. L'oesophage: manuel et atlas d'endoscopie. Soleure, Switzerland: Editions Gassmann, 1977 (English edition 1978) 203. Miller G, Savary M, Monnier P. Norwendige Diagnostik: Endoskopie. In: Blum AL, Siewert JR. Reflux-therapie. Berlin: Springer-Verlag, 1981;336-354 204. Ollyo JB, Fontollier C, Brossard E, Lang F. La nouvelle classification de Savary des oesophagites de reflux. Acta Endoscopica 1992;22:307-320 205. Simon L. A nyelőcső betegségei. 2. Fejezet, 2-7. Táblázat. p44 In Varró V. (szerk.) Gasztroenterológia; Budapest, Hungary: Medicina; 1997 206. Staff I. NIH lymphocyte microcytotoxicity technique. In: Ray JG, Hare DB, Pederson PD, Mullaily I, ditors. Manual of tissue typing technique. AQ1 Washington D.C.: Government Printing Office; 1976. p. 22 207. van Rood JJ, van Leeuwen A, Keuning JJ, Blusse van Oud AA. The serological recognition of the human MHC determinants using a modified cytotoxicity technique. Tissue Antigens 1975; 5:73 104
208. Olerup O, Zetterquist H. HLA-DR typing by PCR amplification with sequence-specific primers (PCR-SSP) in two hours: an alternative to serological DR typing in clinical practice including donor-recipient matching in cadaveric transplantations. Tissue Antigens 1992; 39:225 209. Rajczy K, Gyódi É , Pénzes M, Tauszik T, Padányi Á , Petrányi GyG. HLA diversity in Hungary. Eur J Immunogenet 1998; 25 (Suppl 1):67. 210. Kapitány A, Zilahi E, Szántó S, Szűcs G, Szabó Z, Végvári A, et al. Association of rheumatoid arthritis with HLA-DR1 and HLA-DR4 in Hungary. Ann N Y Acad Sci 2005; 1051:263–270, 211. Liao HT. Lin KC. Chen CH. Liang TH. Lin MW. Tsai CY. Tak Yan Yu D. Chou CT. Human leukocyte antigens in undifferentiated spondyloarthritis. Seminars in Arthritis & Rheumatism. 37(3):198-201, 2007 Dec. 212. Meng XQ, Chen HG, Ma YL, Liu KZ. Influence of HLA class II molecules on the outcome of hepatitis B virus infection in population of Zhejiang Province in China. Hepatobiliary Pancreat Dis Int 2003; 2:230–233 213. Brown MA, Kennedy LG, Darke C, Gibson K, Pile KD, Shatford JL, et al.The effect of HLA-DR genes on susceptibility to and severity of ankylosing spondylitis. Arthritis Rheum 1998; 41:460–465 214. Gao XH, Barnardo MC, Winsey S, Ahmad T, Cook J, Agudelo JD, et al.
The
association between HLA DR, DQ antigens, and vulval lichen sclerosus in the UK J Invest Dermatol 2005; 125:895–899 215. Bougacha-Elleuch N, Rebai A, Mnif M, Makni H, Bellassouad M, Jouida J, et al. Analysis of MHC genes in a Tunisian isolate with autoimmune thyroid diseases: implication of TNF -308 gene polymorphism. J Autoimmun 2004;23:75–80. 216. Cruz-Robles D, Reyes PA, Monteon-Padilla VM, Ortiz-Muniz AR, Vargas-Alarcon G MHC class I and class II genes in Mexican patients with Chagas disease Hum Immunol. 2004 Jan;65(1):60-5 217. Hernandez-Pacheco G, Aguilar-Garcia J, Flores-Dominguez C, Rodriguez-Perez JM, Perez-Hernandez N, Alvarez-Leon E, Reyes PA, Vargas-Alarcon G MHC class II alleles in Mexican patients with rheumatic heart disease. Int J Cardiol. 2003 Nov;92(1):49-54 218. Kavak A, Baykal C, Ozarmagan G, Akar U. HLA in alopecia areata Int J Dermatol. 2000 Aug;39(8):589-92
105
219. Dubaniewicz A HLA-DR antigens in patients with pulmonary tuberculosis in northern Poland.Preliminary report Arch Immunol Ther Exp (Warsz). 2000;48(1):47-50. 220. White AG, Bogh J, Leheny W, Kuchipudi P, Varghese M, al Riyami H, al Hashmi S,Daar AS. HLA antigens in Omanis with blinding trachoma: markers for disease susceptibility and resistance Br J Ophthalmol. 1997 Jun;81(6):431-4. 221. Sonnenberg A., Amorosi S.L.,Lacey M.J.,Lieberman D.A., Patterns of endoscopy in the United States: analysis of data from the Centers for Medicare and Medicaid Services and the National Endoscopic Database Gastrointestinal Endoscopy Volume 67, Issue 3, March 2008, Pages 489-496 222 . Talamini G., Tommasi M., Amadei V, Pajusco B. Fratucello A., Lechi A., Scroccaro G., Vantini I., Risk Factors of Peptic Ulcer in 4943 Inpatients Journal of Clinical Gastroenterology Issue:Volume 42(4), April 2008, pp 373-380 223. Bernersen B, Johnsen R, Straume B, Burhol PG, Jenssen TG, Stakkevold PA. Towards a true prevalence of peptic ulcer: the Sorreisa gastrointestinal disorder study. Gut. 1990;31:989992 224. Rosenstock SJ, Jorgensen T. Prevalence and incidence of peptic ulcer disease in a Danish county: a prospective cohort study. Gut. 1995;36:819-824 225. Johnsen R, Straume B, Forde OH. Peptic ulcer and non-ulcer dyspepsia: a disease and a disorder. Scand J Prim Health Care. 1988;6:239-243
106
