FORMULASI SEDIAAN SOLIDA
@Dhadhang_WK Laboratorium Farmasetika Unsoed 3/25/2015
1
INDUSTRI FARMASI MENGUBAH BAHAN BAKU MENJADI PRODUK SEDIAAN FARMASI YANG BERKUALITAS MENGGUNAKAN PROSEDUR FABRIKASI YANG TELAH DITETAPKAN
+ PRODUK SEDIAAN FARMASI YANG BERKUALITAS ? 25/03/2015
2
PARAMETERS OF DRUG QUALITY 1. SAFE (AMAN) TIDAK MENIMBULKAN EFEK SAMPING YANG TIDAK DIKEHENDAKI PADA PEMBERIAN DOSIS TERAPEUTIK
2. EFFECTIVE (BERKHASIAT) MENIMBULKAN EFEK FARMAKOLOGIS PADA HEWAN ATAU MANUSIA 3. ACCEPTABLE (NYAMAN) DAPAT DITERIMA OLEH PASIEN (PENGGUNA OBAT) 25/03/2015
3
MUTU HARUS DI DESAIN
Realisasinya Menetapkan metode pembuatan Menetapkan proses pembuatan
25/03/2015
4
1. Menetapkan metode pembuatan Misal : Pembuatan -- Tablet a. Metode Granulasi Basah , - Untuk zat aktif yang tahan pemanasan dan tahan air b. Metode Granulasi Kering - Untuk zat aktif yang tahan terhadap tekanan tinggi akibat pegempaan c. Metode Kempa Langsung - Untuk zat- zat yang mempunyai sifat alir dan kompresibilitas yang baik
Misal : Tablet PARACETAMOL Basah 25/03/2015
Metode Granulasi 5
2. Menetapkan proses pembuatan
Penimbangan pengikat penambahan
Pencampuran Penambahan bahan - waktu pencampuran - volume
Pengayakan kering Pengeringan Pengayakan basah - nomer ayakan - lama pengeringan - nomer ayakan
Penambahan bahan eksternal - lama pencampuran 25/03/2015
Penabletan - tekanan kompresi
6
MUTU HARUS DIBANGUN
Realisasinya Mewujudkan apa yang direncanakan Mengerjakan apa yang tercatat Mencatat apa yang dikerjakan Melakukan kontrol sebelum, selama, dan sesudah fabrikasi 25/03/2015
7
Formulasi Sediaan Tablet
Kriteria umum tablet adalah: 1. Disolusi obat yang optimal dan absorbsi yang konsisten dengan tujuan penggunaan (yaitu pelepasan segera atau diperlama) 2. Akurasi dan keseragaman kandungan obat 3. Stabilitas, termasuk stabilitas senyawa obat, formulasi tablet secara keseluruhan, disintegrasi, dan laju dan lama disolusi obat dari tablet untuk periode yang 8 3/25/2015 diperlama.
4. Akseptabilitas pasien. Produk akhir harus punya penampilan yang menarik, termasuk warna, ukuran, rasa, dll. 5. Manufakturabilitas. Desain formulasi harus efisien, cost-effective, praktis diproduksi sesuai batch yang diperlukan.
3/25/2015
9
Manufaktur Tablet
3/25/2015
10
Efek proses manufaktur pada formulasi 1.
Pengurangan ukuran partikel – Ukuran partikel yang tidak seragam dapat menyebabkan masalah segregasi – Peningkatan gaya elektrostatik menghambat pencampuran yang sempurna – Mengubah bentuk kristalin dapat mempengaruhi kelarutan
2.
Pencampuran – Distribusi senyawa obat yang tidak homogen merupakan hasil pencampuran yang kurang bagus
3/25/2015
11
– Pencampuran lubrikan berlebih menurunkan laju disolusi dan mempengaruhi kompaktibilitas 3.
Granulasi – Distribusi pengikat dan senyawa obat yang tidak homogen memberikan fines kaya-obat atau miskin-obat – Dekomposisi senyawa obat karena terlalu lembab – Ukuran granul yang tidak beraturan (terlalu banyak atau terlalu sedikit fines) menyebabkan masalah kompaksi atau keseragaman
3/25/2015
12
4.
Tableting – Tekanan kompaksi yang kurang beraturan mempengaruhi disolusi – Kehilangan mutu campuran dalam hopper dan feed frame memberikan keseragaman kandungan yang jelek – Penambahan shearing lubrikan dalam feed frame menurunkan laju disolusi
5.
Coating – Penyalutan tablet dan beads yang tidak seragam atau tidak sempurna menghasilkan pola disolusi yang berbeda.
3/25/2015
13
Eksipien Formulasi Tablet
Pengisi/pengencer Pengikat Pengancur (disintegran/super disintegran Pelincir/lubrikan Antilengket/antiadhesif Pelicin/glidan Pembasah Zat warna Peningkat rasa/flavour Pemanis Penutup rasa
3/25/2015
14
Eksipien untuk Kempa/Cetak Langsung
Keterkempaan tinggi (high compactibility) Sifat aliran baik Sifat ketercampuran, tanpa pemisahan potensia ZA dan eksipien (ketidaksempurnaan campuran) Sensitivitas rendah terhadap lubrikan pada pengempaan dan stabilitas yang baik Peningkatan disintegrasi dan disolusi tablet Tidak mengganggu ketersediaan hayati ZA Reprodusibilitas antarbatch baik ditinjau dari sifat fisika dan fisikomekanika.
3/25/2015
15
Pengisi tablet
3/25/2015
16
Pengisi tablet
3/25/2015
17
Pengikat tablet
3/25/2015
18
Pengikat tablet
3/25/2015
19
Glidan
3/25/2015
20
Lubrikan
3/25/2015
21
Disintegran
3/25/2015
22
Pengisi tablet kempa langsung
3/25/2015
23
FORMULASI TABLET KUNYAH
Formulasi tablet kunyah memerlukan pertimbangan tambahan, seperti: 1. Rasa yang menyenangkan 2. Tanpa ada rasa ikutan pahit 3. Flavour tidak terlalu menonjol 4. Dapat dikunyah/dikemut dengan baik 5. Tidak kasar seperti pasir 6. Lebih disukai yang menimbulkan rasa dingin di mulut 7. Tidak menimbulkan lengketan di gigi atau gusi 8. Distribusi warna yang merata sesuai flavour 9. Memiliki kekerasan dan friabilitas yang cukup. 3/25/2015
24
Pertimbangan formulasi
Parameter bahan obat yang harus dievaluasi: 1. Nama obat, golongan kimia, potensi inkompatibilitas senyawa atau golongan senyawa berdasarkan sifat kimia obat 2. Bentuk tersedia, kristal, granul, dsb., kalau ada alternatif termasuk garam 3. Kelarutan dalam air 4. Dosis obat dan keterbatasan ukuran akhir bentuk sediaan 5. Kompresibilitas 6. Penampilan fisik dan warna obat 7. Rasa, terutama rasa pahit, asam, rasa kapur, dan kemungkinan bentuk tidak berasa.
3/25/2015
25
Teknik penutupan rasa tablet kunyah Penyalutan partikel obat dengan bahan inert, sebagai bahan penyalut dapat digunakan bermacam pati (amilum), PVP berbagai bobot molekul, gelatin, dan polimer lain seperti metosel, HPMC, mikrokristalin, selulosa, dan etosel 2. Formulasi kompleks inklusi 3. Pembentukan kompleks inklusi dengan siklodekstrin 4. Kompleks molekular obat-bahan kimia lain. 1.
3/25/2015
26
Chewability
Chewability dan rasa di mulut tablet kunyah dapat didefinisikan sebagai usaha untuk memformulasikan produk tanpa menimbulkan rasa yang tidak diinginkan. Sifat ini dapat dicapai dengan menggunakan eksipien yang menimbulkan rasa menyenangkan di dalam mulut. Eksipien yang banyak digunakan adalah manitol dan campuran manitol dengan sorbitol, fruktosa, dan sukrosa sebagai campuran biner atau multiple. 3/25/2015
27
Eksipien tablet kunyah Eksipien yang dapat digunakan untuk tablet kunyah antara lain: 1.
Madu kompresibel Merupakan kombinasi kering dari 60% padatan madu, tepung terigu, dan dedak terigu yang dipasarkan dengan nama dagang honey-tab (Ingredient Technology Corporation). Bahan berupa granul, mengalir bebas, berwarna agak kecoklatan (seperti tanin) dengan karakteristik bau dan rasa madu.
3/25/2015
28
2.
3.
Molase kompresibel Merupakan kombinasi kering dari 60% molase padat, tepung terigu, dan dedak terigu, yang dipasarkan dengan nama dagang mola-tab (Ingredient Technology Corporation). Bahan berupa granul, mengalir bebas, berwarna coklat dengan karakteristik bau dan rasa molase. Gula kompresibel NF mengizinkan penambahan amilum (pati), dekstrin, gula invert, dan lubrikan. Berwarna putih, tidak berbau, rasa manis (setara dengan sukrosa) sehingga dapat diterima di mulut, kelarutan dalam air baik, dan menunjukkan kompresibilitas yang baik pada kondisi normal. Kandungan air <1%, tidak higroskopis sehingga menyebabkan kompatibilitas dan stabilitas produk yang baik. 3/25/2015
29
4.
5.
Dekstrosa Merupakan gula yang diperoleh dari hidrolisis sempurna amilum. Kemanisan ±70% dari sukrosa, tersedia dalam bentuk anhidrat (sangat higroskopis) dan monohidrat dengan kandungan ±10% kelembaban, kristal putih tidak berwarna, dan granular-serbuk putih Laktosa Merupakan monosakarida dari serum susu, produk samping dari pengolahan keju. Penggunaan dalam tablet kunyah sedikit karena rasa manisnya hanya ±15% dari sukrosa sehingga dibutuhkan penambahan pemanis buatan. Jika masalah kemanisan sudah dapat diatasi merupakan pengisi yang sangat berguna.
3/25/2015
30
6.
7.
8.
Manitol Poliol kristalin berwarna putih dengan rasa manis ±50% dari kemanisan gula. Mudah larut dalam air, jika dikemut atau dilarutkan dalam mulut menimbulkan rasa dingin karena bersifat endotermik. Karakteristik ini ditambah dengan konsistensi yang sangat licin menyebabkan manitol menjadi eksipien pilihan untuk formulasi tablet kunyah. Kadar air manitol rendah, nonhigroskopis, relatif inert. Sorbitol Isomer manitol sedikit manis dan lebih higroskopis. Pemanis artifisial Penggunaan pemanis artifisial perlu diperhatikan peraturan perundang-undangan, tingkat kemanisan dibandingkan dengan gula; stabilitas, dan rasa ikutan di mulut jika digunakan dalam formula tablet kunyah. 3/25/2015
31
Contoh Formula
Formula granul (Dwi Endah Pratiwi et al., 2009)
3/25/2015
32
Formula granul (Puspita Pratiwi et al., 2009)
3/25/2015
33
Formula tablet hisap (Ike Nur Fitri Astuti et al., 2009)
3/25/2015
34
Formula tablet efervesen (Tri Wahyuni Asiani et al., 2009)
3/25/2015
35
Serbuk Efervesen
Proses manufaktur memerlukan kelembaban yang rendah (sekitar 20%) dan temperatur ± 25ºC. Serbuk efervesen mengandung: – Bahan asam: asam sitrat, asam tartrat, asam askorbat, asam fumarat, asam nikototinat, asam malat, asam adipat, dll. – Sumber CO2: Na-bikarbonat, Na-karbonat, K-karbonat, Ca-karbonat – Eksipien lain (katakteristik utama, kelarutan dalam air) • Lubrikan: PEG 6000, Na-stearil fumarat, Na-benzoat, NaCl, Na-asetat, atau D,l-leusin • Pengikat: PVP, maltodekstrin terhidrogenasi, maltodekstrin • Lain-lain: pemanis, flavour, pewarna, antifoaming, dll.
3/25/2015
36
KAPSUL GELATIN LUNAK (SOFT GELATIN)
Manufaktur kapsul gelatin lunak dan pengisiannya berlangsung dalam satu proses berkesinambungan. Jadi ada 2 formulasi yang harus dikembangkan, yaitu formulasi cangkang gelatin lunak dan formulasi isi/kandungan. Cangkang kapsul lunak mengandung sejumlah air. Jika air tertarik oleh isi (formulasi kandungan) maka cangkang akan pecah. Formulasi isi dapat mengandung air dalam jumlah terbatas.
3/25/2015
37
Strategi Formulasi
Formulasi tiksotropik Dengan pengadukan, sistem menjadi encer dan mudah mengalir. Jika pengadukan dihentikan, sistem kembali ke struktur gel. Hal ini akan mencegah kebocoran. Formulasi “thermal setting” Dalam kasus ini digunakan eksipien yang berbentuk cairan pada temperatur pengisian. Sesudah di dalam kapsul, formulasi ini akan membentuk gel atau memadat untuk mencegah kebocoran. 3/25/2015
38
Sistem tiksotropik (Mixed thermal)
Untuk mencapai sistem tiksotropik, eksipien cair sering dibuat mengental denan silika koloidal. Contoh: clofibrat diformulasikan sebagai sistem thermal setting dengan penambahan 30% (dari total berat) PEG 20000. Vitamin E dibuat tiksotropik dengan penambahan ± 6% dari masing-masing (bobot total) adepslanae dan silikon koloidal. Obat berbentuk serbuk dapat dilarutkan atau disuspensikan dalam sistem tiksotropik atau sistem thermal setting. Pada umumnya, semakin lipofilik kandungan, semakin lambat kecepatan pelepasan.
3/25/2015
39
Sistem tiksotropik (Mixed thermal)
Komposisi cangkang kapsul 1. Gelatin : bloom atau Ge strength 100-250 bloomgram 2. Pemlastis : gliserin, sorbitol 3. Bahan tambahan lain : pengawet (misal metil dan propil paraben), zat pewarna, zat pembura seperti TiO2, flavour, dan pemanis.
Catatan: a. Corak tidak lebih kurang dari isi. Harus diperhatikan bahwa isi tidak menjadi gelap karena reaksi kimia sepert vitamin C dengan besi dalam formulasi vitamin mineral. b. Kapsul gelatin lunak yang lebih besar sering menjadi lebih gelap.
3/25/2015
40
Sistem tiksotropik (Mixed thermal)
Kategori bahan yang dapat dienkapsulasi: 1. Cairan tidak tercampur air. Seperti minyak nabati aromatik, hidrokarbon aromatik dan alifatik, hidrokarbon terklorinasi, eter, ester, alkohol, dan asam organik berbobot molekul tinggi. 2. Campuran tercampur air. Terbatas pada PEG dan surfaktan nonionik seperti polisorbat. Sejumlah kecil cairan tercampur dapat dienkapsulasi jika tidak menguap dan sesuai untuk diencerkan.
3/25/2015
41
3/25/2015
42
3/25/2015
43
3/25/2015
44
