Difusi dan disolusi Arif budiman
PERTUKARAN GAS DI ALVEOLI • Termasuk difusi pasif • Subtansi bergerak karena adanya gradien konsentrasi menuju konsentrasi yang lebih rendah. • O2 berpindah dari alveoli (konsentrasi O2 tinggi) ke dalam darah (konsentrasi O2 rendah, peristiwa ini terjadi terus menerus untuk memenuhi kebutuhan oksigen dalam tubuh) • Sebaliknya dengan CO2....
the PROCESS of DIFFUSION Molecule migration from region of high to low concentration
Brownian movement of solute molecule
Achieve equilibrium state
DIFUSI PASIF • Garis putus-putus adalah membran yang permiabel terhadap ion atau molekul yang digambarkan sebagai RED DOTS. • Awalnya semua titik-titik berada dalam membran, setelah beberapa waktu terjadi proses difusi dengan keluarnya red dots dari membran dengan adanya perbedaan konsentrasi. • Ketika konsentrasi didalam dan diluar membran sama, proses difusi pasif akan berhenti. Kadang-kadang titik-titik merah masih tetap berdifusi keluar atau masuk membran, tapi selisih yang keluar atau masuk adalah 0.
RATE of DIFFUSION Gas > liquid > solid • Jarak antar molekul dalam cairan lebih pendek dibandingkan dalam gas. • Tubrukan lebih sering terjadi • Perpindahan menjadi berkurang. • Dengan demikian difusi akan melambat
DIFUSI
Proses transfer massa molekul zat yang berkaitan dengan perbedaan konsentrasi.
(a) Membran homogen tanpa pori
(b) Membran dari bahan padat dengan pori-pori lurus
(c) Membran selulose. 6
Hukum Fick-1 • Sejumlah M benda yang mengalir melalui satuan penampang melintang (S) dalam waktu (t) dikenal sebagai aliran (J) J =
dM S dt
• Aliran juga berbanding lurus perbedaan konsentrasi (dC/dx) J = -D
dC dx
dengan
Hukum Fick-2 Perubahan konsentrasi terhadap waktu dalam daerah tertentu adalah sebanding dengan perubahan dalam perbedaan konsentrasi pada titik itu dalam sistem tersebut.
STEADY STATE DIFFUSION • Suatu bentuk sediaan dengan aktivitas konstan mungkin tidak menunjukkan proses keadaan masa tunak dari waktu pelepasan awal. • Karena tahap awal itu merupakan keadaan nonsteady-state. • Selanjutnya, laju difusi konstan, kurva menjadi benar-benar garis lurus dan sistem berada pada keadaan masa tunak (steady-state)
• Molekul akan bergerak dari kompartemen donor ke kompartemen reseptor • Dalam sistem ini, larutan dalam kompartemen reseptor dipindahkan dan diganti secara terus menerus dengan mengganti pelarut agar konsentrasi selalu rendah Sink Condition
Kondisi Kuasi Stasioner
Berdasarkan diagram kuasi stasioner, J
= D
C1-C2
h K
=
C1
=
Cd dM dt
=
C2 Cr
DSK (Cd-Cr)
Pada sink condition , Cr ~ 0 dM dt
= PSCd
h P
=
?
(cm/detik)
Dibuat kurva antara Cd dan t untuk mendapatkan P
2e D 2 =0 z
dM C1 - C2 J = = D S dt h K=
dM DSK Cd - Cr = dt h M = PSCd t DK cm/sek P= h
C1 C2 = Cd Cr
kondisi sink : Cr 0
K : Koefisien partisi
dM DSKCd = = PSCd dt h
P : Koefisien permeabilitas 13
Difusi Multilapis:
Gbr. Passage of a drug on the skins surface through a lipid layer, h1 and a hydrous layer, h2 and into the deeper layers of the dermis. The curve of concentration against distance changes sharply at the two boundaries because the two partition coefficients have values other than unity. 14
Pi = Di K i / hi
dan Ri = 1 / Pi = hi / Di K i
P : permeabilitas; R : hambatan (tahanan) pada difusi; D : koefisien difusi; K : koefisien distribusi. P=
D1 K1 D2 K 2 h1 D2 K 2 h2 D1 K1
waktu lag sampai masa tunak (steady state) : 2 2 h1 h1 h2 h2 h1 h2 D 6 D K 2 D2 K 2 D2 2 D1 K1 6 D2 K 2 tL = 1 1 1 h1 / D1 K1 h2 / D2 K 2
Jika Koefisien partisi kedua lapis sama, lalu suku h/D yang satu lainnya; Sistem kulit dua lapis : t
= h 2 / 6D L 1 1
15
DISOLUSI • Obat mengalami proses disintegrasi, deagregasi, dan disolusi sebelum obat siap diabsorpsi • Secara umum tahapannya adalah: – Disintegrasi dan deagregasi diikuti oleh pelepasan zat aktif – Disolusi zat aktif dalam permukaan air – Absorpsi melalui membran saluran cerna ke sirkulasi sistemik
Proses Perjalanan Obat ke dalam Tubuh
Tablet atau Kapsul Disolusi Disintegrasi
Granul atau Agregat
Obat dalam larutan (invitro atau invivo)
Deagregasi Disolusi Partikel-partikel halus
Absorpsi (invivo)
Obat dalam darah, cairan tubuh, dan jaringan lain
Disolusi • Merujuk pada proses dimana suatu fase padat (misalnya tablet atau serbuk) menuju fase larutan. • Disolusi obat adalah proses molekul obat yang dibebaskan dari fase padat dan memasuki fase larutan • Jika tetap dalam fase padat walaupun dalam fase larutan hasilnya suatu suspensi.
DISOLUSI adalah suatu ukuran yang menyatakan banyaknya suatu zat terlarut dalam pelarut tertentu tiap satuan waktu. Di dalam disolusi diperhatikan terutama kecepatan berubahnya obat dalam bentuk sediaan padat menjadi bentuk larutan molekular.
Penentuan jumlah zat aktif yang terlarut dalam berbagai waktu akan memberi informasi tentang : •Kecepatan disolusi zat aktif dari sediaan padat •Jumlah maksimal zat aktif yang akan larut •Kinetika kecepatan disolusi
KECEPATAN DISOLUSI Persamaan Noyes-Whitney
dM
=
dt dC
DS
(Cs-C)
h
=
dt
DS Vh
(Cs-C)
Pada kondisi sink, C jauh lebih kecil daripada Cs; dM dt
=
DSCs h
K = D/h
Suatu granul obat seberat 0,55 g dan luas permukaannya 0,28 m2 (0,28x104 cm2) dilarutkan dalam 500 ml air pada suhu kamar. Setelah menit pertama, 0,76 g terlarut. Jika kelarutan obat Cs =15 mg/ml. Hitung k !
dM 760 mg = k S Cs = k 0,28 104 cm2 15 mg/cm3 dt 60 sek k = 3,02 10-4 cm/sek
Kondisi sink:
Kondisi nonsink:
dM = k S C s - C dt k = 3,35 10 -4 cm/sek
Setelah 1 menit obat terlarut = 760 mg/500 ml = 1,5 mg/cm3
760 mg = k 0,28 10 4 cm 2 15 mg/cm 3 - 1,5 mg/cm 3 60 sek
Jika tebal lapisan difusi h pada percobaan diatas = 5x10-3 cm. Hitung D
D k= h
D = 3,35 10 -4 cm/sek 5 10-3 cm = 1,68 10 -6 cm 2 / sek. 21
Uji Disolusi Obat-obat berbentuk padat yang dikonsumsi secara oral harus dilakukan uji disolusi Uji disolusi (in vitro) dilakukan untuk mengukur jumlah zat aktif yang terdisolusi dalam media cair yang diketahui volumenya pada suatu waktu tertentu dan alat tertentu Uji disolusi Uji disolusi intrinsik Penetapan zat yang terdisolusi dalam suatu sistem yang luas penampangnya dibuat konstan (untuk zat aktif) Uji disolusi nyata Untuk uji disolusi zat aktif dalam sediaan (Contoh: tablet) Keranjang Dayung
•Uji disolusi Intrinsik Uji disolusi intrinsik (hakiki) adalah penetapan zat yang terdisolusi dalam suatu sistem yang luas permukaannya dibuat selalu konstan.
UJI DISOLUSI INTRINSIK Uji disolusi intrinsik (hakiki) adalah penetapan zat yang terdisolusi dalam suatu sistem yang luas permukaannya dibuat selalu konstan.
Media disolusi
zat aktif yang dimampatkan
UJI DISOLUSI NYATA Adalah metode yang digunakan oleh farmakope untuk menetapkan kecepatan disolusi zat aktif dari sediaannya (tablet atau kapsul). Uji disolusi nyata adalah jumlah zat aktif yang terdisolusi dalam satu waktu tertentu.
Dalam hal ini luas permukaan zat (S) berubah dengan waktu. Tablet yang tidak berdesintegrasi menunjukan pengurangan luas permukaan sejak uji disolusi dimulai.
Tipe 1
Tipe 2
Disolusi Tablet, Kapsul, dan Granul
Gbr. Dissolution apparatus. (a) Hansen paddle equipment for granules and tablets. (b) Research design to ensure a constant surface area of tablet or compacted powder as the drug dissolves and diffuses out of the dosage form. 26
27
28
29
Gb. 20. Profil disolusi noretindron asetat dalam berbagai media dan metode
30
Gb.21. Profil disolusi teofilin dalam kapsul gelatin lunak dalam berbagai media.
31
Faktor yang mempengaruhi disolusi obat 1. Sifat fisikokimia • Bentuk ion dan anion • Ukuran partikel • Bentuk kristal • Kompleks obat 2. Faktor formulasi 3. Faktor fisiologi manusia
Bentik ion dan anion • Garam elektrolit lemah lebih larut air dibandingkan dengan asam atau basa lemah, sehingga disolusi nya lebih cepat • Obat yang basa lemah akan lebih cepat terdisolusi di lambung daibandingkan dengan di usus begitu pula sebaliknya.
• Ukuran partikel semakin kecil semakin cepat terdisolusi • Bentuk kristal obat dalam bentuk kristal lebih lambat dibandingkan dengan amorf karena lebih banyak energi yang diperlukan untuk memecahkan kristal • Kompleks obat pembentukan kompleks lebih cepat terdisolusi tetapi kadang tidak efisien pada absorpsi karena ukuran molekul besar
KRITERIA SEDIAAN TABLET YANG DIUJI DISOLUSI • Mengandung zat aktif yang digunakan untuk pengobatan penyakit gawat. • Mengandung zat aktif yang jarak terapinya relatif kecil (LD50/ED50). • Mengandung zat aktif yang sulit atau tidak larut (asam lemah, basa lemah, neutral, dan amfoter) • Mengandung zat aktif yang dapat berubah menjadi bentuk tidak larut dalam cairan pencernaan. • zat aktif dari tablet bersalut perlu diuji disolusinya.
FAKTOR-FAKTOR LANGSUNG YANG MEMPENGARUHI UJI DISOLUSI IN-VITRO Pengadukan (Semakin besar intensitas pengadukan makin cepat laju disolusi) Ukuran partikel (ukuran partikel kecil luas penampang besar laju disolusi meningkat) Polimorfisa ( perbedaan polimorfisa (bentuk kristal) menyebabkan perbedaan kelarutan) Pengaruh Udara atau Gas Yang Terlarut Dalam Media Pemasangan Alat Disolusi Sifat media disolusi pH media disolusi Untuk zat aktif bersifat asam lemah (HA) akan lebih mudah larut/terdisolusi pada suasana basa karena akan berada dalam bentuk terionisasinya Untuk aktif yang bersifat basa lemah akan lebih mudah larut pada suasana asam (dalam bentuk terionisasi)
Suhu Viskositas Komposisi media
Absorpsi (Difusi dalam Sistem Biologis) Absorpsi obat dalam saluran cerna (Gastrointestinal) Lambung-Usus Absorpsi pada GIT juga terjadi melalui mekanisme difusi pasif (melintasi sel-sel dinding saluran cerna liofilik) Obat-obatan biasanya berupa asam atau basa lemah yang proses absorpsinya sangat dipengaruhi oleh keadaan ionisasi Bentuk tidak terionisasi merupakan bentuk yang mudah melewati penghalang biologik (liofilik) Contoh: Asam lemah (HA) bisa menjadi 2 bentuk yaitu bentuk tidak terionisasi (HA, dalam suasana asam) dan bentuk terionisasi (Adalam suasana basa )
Absorpsi (Difusi dalam Sistem Biologis) • Absorpsi Perkutan Disolusi zat aktif dalam pembawanya, Difusi zat aktif yang telah terlarut dari pembawanya ke permukaan kulit Penetrasi obat ke dalam lapisan kulit terutama stratum corneum. Lapisan kulit teratas terdiri dari sel-sel kulit mati dan lemak merupakan rate limiting step dalam absorpsi perkutan
Difusi proses acak atom, molekul, koloid, dan partikel kasar dan juga anggota populasi hidup berdifusi dan menyebar seiring waktu. Termasuk: difusi dan penyebaran spora oleh angin, distribusi telur ikan dalam laut, migrasi kura-kura, faktor difusi dalam pembuatan rumah burung, kerumunan serangga atau kelompok ikan.
Gbr. Ventilation of a prairie dog’s burrow by action of the wind.
39
